抗血管生成治疗的新超越与

抗血管生成治疗的新超越与再思考主要内容抗血管生成治疗锦上添花or不可或缺?BEYOND引领中国NSCLC治疗新超越抗血管生成治疗NSCLC再思考?肿瘤治疗靶点—“理念革新”逃避生长抑制逃避免疫攻击无限的复制能力肿瘤促进的炎症激活浸润和转移基因组不稳定和突变抵抗细胞死亡异常细胞能量持续的增殖信号诱导血管生成HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144:646-674.针对肿瘤细胞---化疗、放疗—简单粗暴阻断DNA合成，损伤DNA或抑制细胞有丝分裂…分子靶向治疗—精准治疗靶向启动基因如EGFR、ALK、K-ras等针对肿瘤微环境抗血管生成---阻断新生血管、血管正常化、改善血管通透性..免疫治疗---利用免疫细胞的杀伤作用血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)以及抑制VEGF信号传导的治疗策略小分子VEGFRTKIs西地尼布尼达尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞抗VEGFR抗体(ramucirumab)VEGF抗VEGF抗体(贝伐珠单抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:429-440.E4599研究设计——开放/随机对照/III期临床研究*不允许交叉；CP=卡铂/紫杉醇；PD=疾病进展SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.CPq3wx6(n=444)PD*PD研究始于2001年既往未经治疗的IIIB,IV期或复发性非鳞癌为主的NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)+CPq3wx6(n=434)贝伐珠单抗主要终点–总生存(OS)次要终点–客观缓解率–无进展生存期(PFS)–缓解持续时间(DOR)–安全性主要排除标准–鳞癌为主的组织学类型–咯血(≥1/2匙鲜亮血液)–中枢神经系统(CNS)转移–治疗性抗凝药物–临床明显的心血管疾病–怀孕或哺乳E4599：总体人群OS首次延长超过1年贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD)SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.OS估计值%01020304050总体患者人群12.310.32个月1000生存(月)80604020CP(n=444)bev15mg/kg+CP(n=434)HR(95%CI)0.79(0.67–0.92)p值0.003中位OS(月)10.312.3E4599：预设分析显示肺腺癌亚组OS达到前所未有的高度,延长3.9个月CP(n=302)Bev15mg/kg+CP(n=300)HR(95%CI)0.69(0.58–0.83)中位OS(月)10.314.2SandlerA,etal.JThoracOncol2010;5:1416-1423.时间(月)E4599中有69%的入组患者为腺癌患者1.010.314.2OS3.9个月0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642贝伐珠单抗改善患者预后：来自随机对照研究的荟萃分析数据荟萃分析证实贝伐珠单抗显著改善非鳞癌NSCLC患者的OS与PFSSoria,etal.ESMO2010贝伐珠单抗组更好对照组更好异质性检验p=0.44异质性检验p=0.17贝伐珠单抗组更好对照组更好HRHR(95%CI)0.76(0.39–1.47)0.52(0.27–1.02)0.66(0.57–0.77)0.75(0.63–0.90)0.85(0.71–1.02)0.55(0.38–0.79)0.72(0.66–0.79)P0.001OSPFSTrialHRHR(95%CI)AVF-0757g7.51.13(0.52–2.42)*AVF-0757g151.18(0.54–2.59)*ECOG45990.80(0.69–0.93)AVAiL7.50.92(0.75–1.13)AVAiL151.02(0.83–1.26)JO199070.99(0.65–1.50)Total0.90(0.81–0.99)P=0.030.00.51.01.52.02.50.00.51.01.510%28%AVAILABLENIS:真实世界中一线使用Bev+化疗疗效与临床试验一致2007.9-2013.10德国185家中心不可切除、进展期、转移性或复发性、非鳞为主的NSCLCN=9871线使用贝伐单抗联合化疗PD/不能耐受的毒性HansW.Tessen,etal.ECC2015poster31062015ECCmeanOSestimate:18.4m主要研究终点：ORR:45.5%REVEL:Ramucirumab+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者OS及PFSMauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006;OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)002040608010061218243036HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位PFS腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P0.001)3.0m(HR0.76P0.0001)9.7(HR=0.84)Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受•N=1253•病理学证实的IV期NSCLC•一线铂类基础化疗+/-维持治疗后•ECOGPS0/1•允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局•IIIB/IV期*或复发NSCLC•一线化疗失败后•所有组织学类型•ECOGPS0or1•既往未行多西他赛或VEGF/VEGFR抑制剂**治疗•无活动性脑转移Nintedanib200mgBIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=655)安慰剂BIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=659)RPDPD1:1N=1314主要终点：PFS(独立中心评估)；次要终点：OS(预设全组和腺癌亚组)Martinrecketal.Lancetoncology.2014100806040200024681012141618Nintedanib+多西他赛(n=565)：中位3.4个月安慰剂+多西他赛(n=569)：中位2.7个月HR=0.79(95%CI:0.68-0.92)P=0.0019时间(月)PFS中位OS腺癌亚组OSNinte+DOC10.1m12.6PL+DOC9.1m(HR=0.94P=0.2720)10.3(HR=0.83P=0.0359)LUME-Lung1:Nintedanib+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者PFS及腺癌亚组OS由此可见，抗血管生成治疗：不可或缺主要内容抗血管生成治疗锦上添花or不可或缺?BEYOND引领中国NSCLC治疗新超越抗血管生成治疗NSCLC再思考?非鳞NSCLC中的一线化疗选择培美曲塞安全性远优于其它第三代化疗药物培美曲塞疗效不劣于其它第三代化疗药物NCCN中非突变人群推荐培美曲塞对于的非鳞NSCLC患者，一线化疗首选培美曲塞+顺铂贝伐珠单抗的上市能否飞越培美晚期NSCLC药物治疗从临床研究到临床实践：一项SEER医疗保险记录的分析（n=143,548)真实世界数据---美国临床实践OwonikokoTK,etal.Oncologist.2013;18(5):600-10接受化疗的患者患者(n)1年OS率(%)中位OS，月(95%CI)HR(95%CI)顺铂/卡铂3,18137.479(9–10)0.78(0.74–0.83)p0.001无铂类2,92727.896(6–7)多西他赛4,64951.3913(12–13)0.73(0.70–0.75)p0.001无多西他赛14,99333.018(NA)培美曲塞*1,11277.3422(21–23)0.38(0.35–0.41)p0.001无培美曲塞*6,65932.818(NA)贝伐珠单抗§27582.1828(25–NA)0.33(0.27–0.40)p0.001无贝伐珠单抗§3,37139.9010(9–10)现实中NSCLC治疗选择的疗效SEER数据分析Owonikoko,etal.Oncologist2013含评估药物更好无评估药物更好0.00.51.01.52.01988年至2005年，诊断为晚期NSCLC的患者*非鳞癌患者§腺癌患者美国人群联用贝伐珠单抗的OS似乎超越了培美曲塞中国人群两者比较如何？欧美人群联合贝伐似乎获益更多中国人群无头对头研究，能否借鉴其他试验数据参考？JMIL:培美曲塞中国注册临床研究（入组时间2009.11~2010.10）培美曲塞+顺铂吉西他滨+顺铂R1:1最多6个周期PDPD•中国大陆患者•未化疗•IIIB/IV期NSCLC•非鳞癌•ECOGPS0–1贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂6个周期PD*紫杉醇+卡铂1:1贝伐珠单抗单药PD•中国大陆患者•未接受治疗,•晚期,IIIB/IVNSCLC•非鳞癌•ECOGPS0–1BEYOND：贝伐珠单抗中国注册临床研究（入组时间2011.5~2012.5)Wu,etal.LungCancer2014在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二、三线药物接受治疗(仅适用于贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇组)Zhou,etal.APLCC2014中国人群的两大III期临床设计R（非学术比较，仅供参考）BEYOND&JMIL：基线特征惊人的一致BEYONDJMIL特征Bev+Pac+CabPac+CabPem+CisGem+Cisn138138126130年龄,岁中位年龄575657.355.9年龄范围30–7523–7431-7932-77性别,%男性54565655女性46444445ECOGPS,%025202621175807479吸烟状态,%未吸烟/既往吸烟50565555吸烟者50444545组织学,%腺癌99989797大细胞癌1111混合细胞癌0122疾病分期,%复发3200IIIB671515IV91918585未知0100Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.（非学术比较，仅供参考）n=13320.7%24.8%0%10%20%30%40%50%60%Gem+CisPem+Cis54.0%26.0%0%10%20%30%40%50%60%Bev+Pac+CabPac+CabBEYONDORR翻倍提升！JMIL两组ORR没有差异n=121n=116n=136P0.05P0.0001ORRORR中国人群中贝伐珠单抗联合紫杉醇相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.（非学术比较，仅供参考）5.85.99.26.50246810PFS概率1.00.80.60.40.20时间(月)061218243036JMIL试验PFS没有差异顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨HR=1.05(0.81–1.36)p=0.708BEYOND试验PFS