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抗血管生成治疗的昨天，今天，明天主要内容经历·昨天把握·今天展望·明天主要内容经历·昨天把握·今天展望·明天血管生成是肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一180019711983&19891787最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGF/VEGFR的靶向治疗策略•抑制VEGF/VEGFR的策略包括：–减少有活性的VEGF的游离浓度–破坏VEGFR信号系统•主要药物类型：–抗VEGF抗体–抗VEGFR抗体–可溶性VEGFR–小分子TKIs•其他方法以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib血管生成抑制剂治疗肠癌部分III期临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗AVF21071IFL+BV5FU/LV+BVIFL+安慰剂OS是是是CORRECT2瑞格菲尼安慰剂OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是是联合化疗二线治疗VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是1.Hurwitz,etal.NEJM2004；2.Grotheyetal.,ASCOGI2012;3.Cassidyetal.JClinOncol20084.VanCutsemetal.,JCO2012J;5.ClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌部分III期临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否联合化疗二线治疗ZODIAC6Van+DocDocPFS是是否ZEAL7Van+PemPemPFS否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二线单药治疗ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.3.JClinOncol.2010Apr10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,49–55(2010);5.=1;6.ESMO),2009,Abstract;7.ESMO,2009,AbstractO-9004;8.JClinOncol.2012Oct10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,AbstractO-9005;10.JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr8005);11.ClinOncol2012Apr1;30(10):1114-21血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS抗血管治疗在卵巢癌相关临床研究进展GOG-02181BV+CPCPPFS是是否ICON-72BV+CPCPPFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwPPFS是是--抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展Sunitinib4Sunitinib干扰素PFS是是--BV5BV+干扰素干扰素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰剂OS是是是1.AnnOncol21(suppl8):viii307(Abstract978PD)；2.LancetOncol.2013;14:236–243；3.LancetOncol.2014Jul;15(8):799-808.4.MotzerRJ，etal.NEnglJMed2007;356:115-124；5.EscudierBetal.2007ASCOannualMeeting;June1-5；6.NenglMed,2007.356(2):125-134血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗E21001BV+wPwPPFS是是否AVADO2BV+D(q3w)D(q3w)PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT*PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D(q3w)D(q3w)PFS是是否1.GrayR,etal.JClinOncol2009;27:4966-4972.2.MilesDW,etal.JClinOncol2010;28:3239-3247.3.RobertNJ,etal.JClinOncol2011;29:1252-1260.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol2012;30:1484-1491.5.MackeyJR,etal.2013SABCSS5-04.小结•血管生成对于肿瘤生长而言至关重要•VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键•抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试，研究结果喜忧参半无肿瘤标准物对患者进行筛选导致研究阴性结果？不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致？二线/三线治疗改变研究结果？主要内容经历·昨天把握·今天展望·明天血管生成与胃癌患者的预后密切相关•一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。•研究VEGF亚型对总生存率（OS）的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。•研究显示：胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高LiuL,etal.AsianPacJCancerPrev.2012;13(7):3089-97.VEGF高表达患者死亡风险升高——亚裔胃癌患者中更为明显分析人群HR（95%CI）Z值（P值）总体人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亚裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亚裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)LiuL,etal.AsianPacJCancerPrev.2012;13(7):3089-97.VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1倍多胃癌组织VEGFR-2表达高与患者生存密切相关VEGFR-2在胃癌中广泛表达1VEGFR-2表达与患者生存期密切相关21.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2013Feb;121(2):95-104.血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的临床研究研究治疗组NORR(%)P值PFS(m)P值OS(m)P值AVAGASTFP+BVIII期774一线46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰剂37.45.310.1REGARDRamucirumabIII期335二线3.42.10.00015.20.0473安慰剂2.61.33.8RAINBOW紫衫醇±ramucirumabIII期665二线280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇±安慰剂162.867.36阿帕替尼阿帕替尼,850mg,qdIII期270二线后2.80.00012.80.00017.00.0156安慰剂0.01.95.0ECOG5203多西他赛+顺铂+索拉非尼II期44一线41.05.813.6Bang舒尼替尼,50mg,qdII期78二线2.62.36.8AIO舒尼替尼,50mg,qdII期52二线3.91.35.8OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2013CSCO,oralpresentation小结•抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩•东西方多个大型III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性•Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导•Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合主要内容经历·昨天把握·今天展望·明天统一临床前和临床研究结果自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因，从而诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的。而上述反应在癌症患者体内却不会发生。为了模拟临床癌症，必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型。基础研究•小鼠模型中的癌组织生长速度快•小鼠模型往往在发病之初就开始接受抗血管新生治疗•实验室是通过测量小鼠癌组织大小来评估疗效临床实践•患者癌组织生长相对缓慢•患者在发生癌转移之后才接受治疗•临床上则是观察患者存活率疗程是关键短期治疗？•抗血管生成治疗并不完全破坏癌组织血管，一旦停药，这类血管重新生长长期治疗？•昂贵的治疗费用将成为推广抗血管生成药物的一大阻碍探索作用机理生物标记物•评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。•尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物无法预测预后抗药性•由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性•临床研究显示，部分患者对抗血管生成出现了抗药性，例如对VEGF抑制剂无反应。其他药理作用机制•抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确•抗血光生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率的具体作用机理尚不明确总结•血管生成对于肿瘤生长而言至关重要•VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键以VEGFR2为靶点的治疗策略在一