特异性免疫应答的特点及其机制

特异性(specificity)获得性(adaptiveness)排他性(discrimination)多样性(diversity)记忆性(memory)转移性(transferability)耐受性(immunotolerance)特异性免疫应答的特点免疫应答的特异性特异性表现在：应答的启动、应答的对象和应答的结局特异性的本质是：TCR和BCR特异性识别抗原，而TCR和BCR的多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的基础TCR和BCR的多样性及其分子基础机体为何能产生数量巨大、识别抗原特异性各异的TCR和BCR？其遗传学基础是T、B淋巴细胞在发育早期阶段存在着分隔的、一定数量的胚系基因片段，在淋巴细胞分化成熟过程中，这些基因片段发生不同的重排和组合。重链V区基因由三种胚系基因片段：V、D、J拼接而成轻链V区基因由V、J两个基因片段拼接成的V区基因的下游是编码C区的C基因V区基因和C区基因BCR胚系基因结构TCR胚系基因结构β、δ链相当于Ig重链基因，由V、D、J、C基因组成α、γ链相当于Ig轻链基因，由V、J、C基因组成BCR、TCR基因的重排重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育过程中BCR和TCR胚系基因中隔开的V、（D）、J基因片段通过基因片段的重排，形成V（D）J连接重排后的DNA。转录初级RNA，剪接形成mRNA(含C基因)翻译为重链（β、δ链）或轻链（α、γ链）Ig轻链基因的重排GermlineVkJkCkSplicedmRNARearranged1°transcriptIg重链V区基因重排DH1-27JH1-9CmVH1-123PrimarytranscriptRNAAAAAACmPolyadenylationsite(secreted)pAsPolyadenylationsite(membrane)pAmCm1Cm2Cm3Cm4EachdomainoftheHchainisencodedbyaseparateexonhSecretioncodingsequenceMembranecodingsequenceIg重链C区基因重排①重组及重组信号序列②重组酶—特异性识别并切除RSS基因的重排的机制等位排斥和同种型排斥指κ轻链和λ轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种κ链或链。等位排斥指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达。保证一个B细胞只表达一种轻链和一种重链。同种型排斥免疫球蛋白类别转换抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。类别转换(classswitching,isotypeswitching)膜型Ig和分泌型Ig重链基因重排发生时间：在转录加工中造成由两个外显子决定（SC分泌型、MC膜型）在转录时，若是转录到SC，则为分泌型Ig。若包括MC，而将SC剪切掉，则为膜型Ig。二、抗原识别受体多样性产生的机制组合造成的多样性（BCR/TCR）连接造成的多样性（BCR/TCR）体细胞高频突变造成的多样性（BCR）TCR多样性机制与BCR的区别TCR无体细胞高频突变TCR的N-核苷酸插入多于BCR免疫应答的记忆性可传递记忆-指围产期个体抵抗病原微生物的保护性记忆获得性记忆-个体通过感染或接种而再次接触相同抗原，可产生较初次应答更快、更强的应答免疫记忆细胞的生物学特征记忆性T、B细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的淋巴细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。记忆性T细胞中枢性记忆性T细胞具有较强TCR信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多效应性记忆性T细胞具有直接胞毒活性，可产生大量的细胞因子和穿孔素记忆性细胞的产生记忆性T细胞的产生中枢性记忆性T细胞,来源于刚刚活化的初始T细胞，因IL-2水平较低或存在高水平IL-15而分化为记忆性T细胞效应性记忆性T细胞，来源于部分效应性T细胞，因难以启动AICD而存活分化为记忆性T细胞记忆性细胞的产生记忆性B细胞的产生记忆性B细胞在生发中心形成部分活化的B细胞停留在终末分化期，并失去分泌IgG的能力而成为记忆性B细胞记忆性B细胞的产生机制与抗凋亡因子的持续表达、抗原持续刺激和多克隆刺激剂的作用有关免疫记忆的维持抗原的作用特异性抗原的持续刺激低水平抗原的周期性刺激抗原抗体复合物的作用免疫记忆的维持T细胞激活信号强度的作用低强度信号诱导中枢性记忆性T细胞形成强信号促进效应性T细胞形成在应答晚期，信号强度的降低可使部分效应细胞转变为效应性记忆细胞过强信号刺激可导致效应性T细胞发生AICD免疫记忆的维持细胞因子的作用IL-15IL-4免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象胚胎期嵌合体形成中的耐受红细胞嵌合体免疫耐受(immunetolerance)指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态其本质是对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。免疫耐受免疫抑制产生原因细胞系消失或不活化Ts细胞的抑制作用免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍产生条件可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用特异性高无持续性长期，一时性或终生一时性免疫耐受与免疫抑制的比较1、抗原类型蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低低带耐受抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡抑制免疫应答高带耐受2、抗原剂量诱导调节性T细胞活化不足以激活T及B细胞T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原B细胞耐受持续时间短（数周）T、B细胞耐受的区别3、抗原免疫途径口服抗原易导致全身耐受耐受分离口服抗原，易产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受现象。静脉注射最易诱导耐受免疫耐受形成的机制外周耐受中枢耐受指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。指成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择启动细胞凋亡，致克隆消除减少出生后自身免疫病的发生中枢免疫耐受中枢耐受主要针对体内各组织细胞普遍存在的自身抗原克隆忽略T、B细胞克隆对组织特异性自身抗原具有低亲和力或这种抗原浓度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔离，不能活化相应的T、B细胞，这种自身应答T、B细胞克隆与相应组织特异抗原并存的现象，称为克隆忽略。外周耐受外周耐受主要针对体内外周器官表达的组织特异性自身抗原克隆失能如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆失能状态（clonalanergy)→凋亡→克隆清除T细胞克隆失能外周耐受B细胞克隆失能自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供第二信号和细胞因子，B细胞呈失能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病外周耐受克隆清除T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种抗原浓度高者，T细胞克隆可由于AICD机制被清除。活化诱导的细胞死亡（AICD）被抗原激活的CD4+T细胞高表达Fas及FasL，从而引起自身和邻近的激活T细胞凋亡。抑制性调节机制如耐受血液中除去T淋巴细胞，则没有免疫耐受发生（1）调节性细胞的作用（2）细胞因子的作用（TGF-β、IL-10）（3）免疫偏离（4）独特型-抗独特型网络的作用免疫耐受与临床医学建立免疫耐受目的治疗移植排斥反应、自身免疫性疾病、超敏反应打破免疫耐受目的治疗慢性感染及肿瘤免疫耐受与临床医学第一节免疫调节是免疫系统本身具有的能力1、感知与调节对应答的感知是启动调节的前提；感知既针对引发免疫应答的抗原因素，也包括自身在内的各种参与应答的成分，以及这些因素与成分在质和量上的变化；调节包括正向和负向两个方面，最终得以恢复内环境的稳定；感知和调节可以由免疫系统自行实施。2、应答与调节负反馈调节是免疫调节的主流；应答与调节各司其职。3、调节与干预免疫调节系自然发生，免疫干预由人为介入；了解免疫调节及其规律，最终为了有效的实施免疫干预；免疫干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节途径进行变革两个方面。4、调节与疾病免疫调节是由多因素参与的生物学现象；任何一个调节环节失误或是不到位，可导致全身或局部免疫的异常，引起或加剧诸如自身免疫性疾病、过敏、持续感染和肿瘤等。第二节固有免疫应答的调节一、炎症因子分泌的反馈调节对TOLL样受体介导的炎症应答实施调节双时相反馈机制早期相（效应期）：激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），阻抑信号途径，维持适当的反应强度；后续相（耐受期）：多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对信号转导的抑制，引起持续性免疫低反应。二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS），抑制Jak-STAT信号转导途径，制约细胞因子的功能发挥；先有细胞因子通过信号转导显示其生物学功能，然后启动反馈调节，致细胞因子功能行使受到抑制。三、补体调节蛋白对补体效应的调节抑制经典途径中C1的形成：C1抑制物；抑制补体转化酶的形成和促使其解离：C4BP、CR1、DAF；I因子、H因子、MCP；抑制MAC的形成：膜反应性溶解抑制物等。第三节抑制性受体介导的免疫调节1、信号转导中两类功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）磷酸化脱磷酸化一、免疫细胞激活信号转导的调控2、免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体激活性受体带有ITAM招募PTK启动激活信号的转导抑制性受体带有ITIM招募PTP抑制激活信号的转导二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节T细胞表面的CTLA-4和PD-1B细胞表面的FcγRⅡ-B杀伤细胞表面的KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A和ILT其他免疫细胞B7CD28T细胞激活第二信号抑制信号CTLA-4/PD-11、共信号分子对T细胞增殖的反馈调节（活化24小时后）•FcγRⅡ-B是B细胞表面的抑制性受体，其胞内段带有ITIM，与BCR发生交联，启动抑制信号转导；•参与交联的主要有两种成分：抗BCR分子的抗体（抗抗体）和抗原抗体复合物。2、B细胞通过FcγRⅡ-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节3、杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：①KIR（KIR2DL/3DL）：识别特定的HLAⅠ类分子和HLA-G分子；②KLR（CD94/NKG2A）：主要识别HLA-E提呈的肽段；③免疫球蛋白样转录体（ILT）：识别HLAⅠ类分子。抑制性受体一旦被激活，由胞内段ITIM启动有效的抑制信号，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向信号被抑制，NK细胞难以显示杀伤活性。4、其他免疫细胞的调节性受体•肥大细胞的抑制性受体为FcγRⅡ-B，同B细胞抑制性受体，通过与FcεRⅠ交联，发挥负向调节作用；•人体全身性γδ-T细胞Vγ9Vδ2CTL，其抑制性受体为CD94/NKG2A，同NK细胞。第四节调节性T细胞参与免疫调节一、自然调节T细胞•CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞，在胸腺中分化；•主要通过细胞接触，抑制自身反应性T细胞介导的病理性应答；•遏制自身免疫病的发生，参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。二、适应性调节T细胞•一般在外周由抗原及多种因素激发而产生，可以来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来；•Tr1和T