抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则2007年5月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译百健艾迪艾尔斯制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.引言.............................................................................................................................1II.背景............................................................................................................................1A.关于有效性的法规要求...............................................................................1B.抗癌药物审批终点的回顾............................................................................2III.关于终点的一般性考虑...........................................................................................3A.总生存期...................................................................................................5B.基于肿瘤评价的终点...................................................................................51.无疾病生存期（Disease－FreeSurvival）......................................................62.客观缓解率(ObjectiveResponseRate)..............................................................73.肿瘤进展时间(TimetoProgression)和无进展生存期(Progression-FreeSurvival)…………………………………………………………………….………....8a.TTP和PFS.......................................................................................................8b.PFS作为支持药物审批的终点.......................................................................8c.PFS试验设计问题...........................................................................................8d.PFS的分析.......................................................................................................94.至治疗失败时间（Time-to-TreatmentFailure）................................................9C.涉及症状评估的终点...................................................................................91.特定症状终点(SpecificSymptomEndpoint)......................................................102.症状数据(SymptomData)面临的问题............................................................10D.生物标记物(Biomarkers)..........................................................................11IV.临床试验设计考虑.................................................................................................11A.单臂试验(Single-ArmStudies)..................................................................11B.非劣效性研究(StudiesDesignedtoDemonstrateNoninferiority)..................11C.放疗保护剂和化疗保护剂(ChemotherapyProtectants)的试验设计…...……12V.结论..........................................................................................................................12附录1：肿瘤测量数据采集.......................................................................................13附录2：PFS分析中需考虑的问题...........................................................................14附录3：PFS分析示范表...........................................................................................16附录4：肿瘤终点的独立审核………………………………………………………181抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则I.引言本指导原则是计划制定的肿瘤研究终点系列指南中的第一部。本指导原则为申请人向FDA提交肿瘤临床试验终点提供了参考，以支持其满足新药上市申请（NDAs）、生物制品许可申请（BLAs）或补充申请时的有效性评价要求1。此原则同时提供了背景信息并对一般性法规原则进行了讨论。本指导原则中讨论了用于治疗已患癌症的病人的药物的终点。本指导原则未讨论用于预防或降低癌症发生率的药物的终点。FDA通过公开的专题讨论会及在FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）2之前进行讨论等程序，制定了肿瘤学终点指导原则。后面每一个指导文件将集中讨论一种特定癌症类型（如肺癌和结肠癌）的终点，以支持药物的上市申请或标签内容。FDA的指导原则，包括本指导文件，并没有确立强制性法律责任，相反，指导原则仅反映了当前FDA对某一问题的考虑，应该仅视为建议，除非引用了明确的法规或法律要求。FDA指导原则中所用的“应该”（should）意味着“建议”或“推荐”，而非“要求”。II.背景临床研究终点服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验是评价安全性以及验证药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。以下章节将讨论有效性的一般性法规要求及其对抗癌药物审批过程中终点的选择会产生什么影响。后面的章节详细描述了这些终点，并讨论了在不同的临床试验中，它们是否可以作为病情发展或临床获益的测量指标。A.关于有效性的法规要求对新药有效性的要求是以《联邦食品、药品和化妆品法》1962年修正案为基础的。该法案要求提供可靠证据证明药物的有效性，而且规定这些证据必须来自合适的并且具有良好对照的临床研究。同样，《公众健康服务法》也要求生1本指导原则中所提到的药物，除非特别说明，均包括人用药品和生物制品。2此文件可从下载。2物制品必须安全的、符合纯度要求的和有效的。以往用于支持药物批准的临床获益包括重要的临床结果（如生存期延长和症状改善），但也可包括对已确立的替代终点（如血压和血清胆固醇）的影响。1992年公布的加速审批法令（美国联邦法规第21卷第314部分H分部，以及美国联邦法规第21卷第601部分E分部）规定，用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有所改进、或填补某种疾病治疗空白的药物或生物制剂的审批，可以采用其他终点。据此，FDA可能同意采用能够合理预测临床获益（基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据）的替代终点批准药物的申请。这些替代终点不像常规使用的替代终点（如心血管疾病中的血压或胆固醇）是经过充分验证的。如果药厂同意进行临床试验以证实和揭示药物的实际临床获益，此药物可以通过加速审批法令审批上市。如果上市后研究不能证明临床获益，或者申请者在进行所要求的研究时没有恪尽职守的话，将通过一个快速程序将药物从市场中撤销。在下文的讨论中，“常规审批”表示在证明临床获益的基础上，进行传统的耗时较长的药品审批途径。而“加速审批”则与之不同，表示使用能够合理预测临床获益的替代终点进行的快捷审批途径。支持药物审批的关键证据，包括临床试验的昀佳数量，在FDA批准已上市药品用于新的肿瘤治疗的行业指南3和1997年的《FDA现代化法》4中进行了讨论。大多数情况下，FDA推荐至少需有两个充分的且具有良好对照的临床试验。某些情况下，单个临床试验提供的证据也可视为已经足够充分（如以下情况：一个多中心研究已提供了高度可信的、有效的和论据充分的统计，以及重要的临床获益证据，如对生存期的影响，从实践和伦理学的角度，无法经第二个临床试验进行结果验证）。如果药品已被批准用于某一恶性肿瘤的某个特定分期治疗，那么在对此类肿瘤不同分期进行治疗时，一个临床试验的证据就足以对其有效性进行补充证明。B.抗癌药物审批终点的回顾对于常规审批，申请人需要展示临床获益的直接证据或临床获益替代终点的改善，这一点非常重要。在肿瘤学中，生存期改善被认为是评估临床获益的合理3我们将定期更新指导原则，以保证您拥有昀新版本的指导原则。您可以通过以下网址查询CDER的指导原则://标准。此外，厂家也曾采用其他的肿瘤终点指标申请药物上市。在20世纪70年代，FDA通常以放射检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（ORR）为依据，批准抗癌药物。到了80年代初期，经与肿瘤药物咨询委员会（ODAC）讨论后，FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高（QOL）、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益并非经常可以通过与客观缓解率或与其相关的方面进行预测。在随后的十年里，数个终点被用作临床获益替代终点。在特定的用作辅助药物的情况下，无疾病生存期（DFS）的改善就可以支持药物批准。在这种情况下，相当比例的病人在肿瘤复发时伴有肿瘤症状。在白血病中，因为完全缓解与减少感染、出血和血制品的支持疗法有关，所以持续完全缓解被认为是一个可以接受的临床获益终点。同时，对于某些实体肿瘤，已经证实的较高ORR可以支持常规审批，但是在昀