新版GMP之确认与验证

2016-05确认与验证目录验证的发展中国GMP附录产品生命周期和验证与确认验证主计划验证文件确认工艺验证运输确认清洁验证再确认和再验证工艺验证解读验证的发展1965年-1975年美国市场大容量注射液市场召回超过600起，54人死亡败血症案例引起FDA特别工作组调查1976年6月1日FDA大容量注射剂GMP规程草案，首次将验证以文件形式载入GMP验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于计算机系统等新技术的验证要求2011年1月25日FDA颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工艺验证，从产品研发到商业化生产欧盟附录15，WHOGMP中国2010版GMP中国GMP确认与验证附录2015年5月26日颁布，2015年12月1日正式实施最新世界法规动向接轨，例如ICHQ10，欧盟附录15与制药行业质量管理体系有机结合，提出多个新的理念产品生命周期和验证与确认验证主计划设计确认持续工艺确认运输确认验证与确认产品生命周期–ICHQ10产品研发技术转移商业生产产品退市验证与确认验证主计划确认与验证活动都应当是事先计划的活动，而非滞后的利用数据来证明一个清晰的验证主计划有利于澄清原则，责任，文件要求等等。有时候验证主计划相当于验证管理指南通常一个年度验证主计划中的验证活动包括已知需要进行的再验证活动，例如无菌再验证已知将要发生的新的项目或者重大变更验证主报告需要提供该公司是否持续符合验证状态的结论验证主计划对于产品设备多样化或者项目复杂时，一个结构化的验证主计划是非常重要的项目验证主计划工艺设备验证计划压片机验证计划流化床验证计划包衣机验证计划厂房设施验证计划纯化水验证方案压缩空气验证方案计算机系统验证计划MES系统验证方案SAP系统验证方案工艺验证计划产品A工艺验证方案产品B工艺验证方案人员培训计划实验室设备验证计划分析方法验证运输验证验证文件提供文件性的证据依然是验证与确认最重要的核心活动之一确认与验证方案应当预先经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。验证表格中核心的内容测试项目与测试方法测试结果结论与签名第三方提供的确认验证必须得到企业的审核、批准，确认方案、数据或报告的适用性和符合性验证报告，偏差调查确认通常发生在FAT/SAT之后包括设计确认/安装确认/运行确认/性能确认清晰的用户需求标准至关重要更加清晰描述设计、安装、运行和性能之间的关系，需要连贯性设计确认了解新的或改造的厂房、设施、设备预定用途，以此制定用户需求标准依赖于用户需求制定后续确认方案供应商合作至关重要提供设计方案讨论定制要求保持连贯性书面确认设计符合要求风险管理中的DFMEA，合理管理残余风险有时可以有效确定后续的验证计划20%的金钱投入80%的后续影响安装确认安装确认至少包括以下方面：根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装包括材质要求，焊接要求,斜度、走向等等校验（校验证书，数据）文件归档（设备档案）备品备件运行确认与性能确认运行确认--确认运行参数正确并在设计范围内试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”，性能确认—确认设备符合预期的性能使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。确认与其他体系之间关系工艺验证生命周期内保持验证状态工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。不再提回顾性验证。知识管理的重要性（CPP,CQA）企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。同步验证在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。运输确认新的概念关注运输的风险特殊要求的产品运输要求进一步了解整个运输的细节运输商的质量管理运输方式(空运、海运、陆运)运输路径的风险（盗窃，替换、雨季）清洁验证考虑清洁流程去除活性物质、清洁剂和微生物污染的有效性。非常科学的一个工作，需要充分考虑设备、产品特性目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用科学地制定科接受标准评价连续生产的累积效应（清洁保留时间，连续生产时间，最大生产设备保留时间）再确认和再验证持续保持验证状态。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。例如无菌工艺利用质量体系收集各类数据关注系统、设备的可靠性，关注趋势。年度质量回顾工艺能力分析与变更控制紧密相连中国GMP确认与验证附录小结明确产品生命周期内的确认和验证概念充分考虑质量管理体系要素例如变更控制、偏差管理，风险管理强调验证体系文件的完整性，进而强调制药企业知识管理体系的应用引入工艺持续确认、运输确认等新的概念工艺验证工艺验证主要集中在大部分依然属于传统阶段引入新产品，新工艺工艺或其它潜在影响产品质量的因素发生重大变更工艺验证当下常见原则工艺验证清洁验证原辅料检验方法人员培训厂房环境设施公用介质计算机系统工艺设备工艺验证的前提条件1.厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。2.相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训。3.检验仪器和检验方法经过验证。4.相应计算机系统得到确认。5.工艺流程已确定，各项工艺参数已确定6.物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。7.具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。Tips：不要忘记一些附属设备的验证1.与产品直接接触部件2.关键备品备件冲头冲模筛网金属探测器加料器工艺验证当下常见原则进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性，长久以来3批的概念是经常被认可的采用风险评估的方法来决定批次数，例如依赖于工艺能力指标连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证≠改进生产工艺的实验。不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证当下常见原则保持原辅料的“验证”状态供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素理解原辅料质量关键指标的波动性控制真正重要的参数尽量保持原辅料质量关键指标的稳定适用于研发，技术转移，商业生产所有阶段一个传统的固体制剂工艺验证固体制剂工艺主要特点通常对于粉末作为加工对象通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料，物料之间相互影响通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工，生产过程望闻问切很重要固体制剂工艺主要风险工艺失败----工艺处方缺乏研究-----物料变化缺乏评估-----员工操作细节不同从而导致•可制造性失败（粘冲，裂片）•均匀度失败（外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致）•稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）经典工艺流程活性成分辅料称量/确认溶剂过筛干混制粒干燥整粒润滑/混合灌胶囊压片粉末装袋包衣配液取样检验配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装整粒混合过筛过筛Air空气Scale确定批次量经典工艺流程工艺参数与质量指标干混工艺工艺目的：使API主药均匀混合，辅料的混合均匀性（缓控释），有色物料的均匀性质量指标：均匀性工艺参数：混合速度，混合时间，加料顺序，温湿度等检查方法：化学检查，目视检查工艺参数与质量指标湿法制粒工艺目的：获得良好结构的颗粒关键质量指标：颗粒形状工艺参数：加液速度（压缩空气压力），喷嘴位置，制粒时间，终点控制参数检查方法：目视工艺参数与质量指标湿磨整粒工艺目的：将团块破碎，使颗粒流化干燥时取得较为一致的粒径质量指标：颗粒形状工艺参数：筛网目数，下料速度，湿磨刀转速检查方法：物理分析工艺参数与质量指标流化床干燥工艺目的：将颗粒干燥到一定水分质量指标：水分含量，水分均匀度工艺参数：进风温度，进风量，产品温度，干燥时间，干燥终点判断检查方法：物理检查工艺参数与质量指标整粒工艺目的：获得一定粒度分布的颗粒，关键质量指标：颗粒粒度工艺参数：筛网目数，加料速度，整粒刀转速检查方法：物理检查工艺参数与质量指标终混工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀分布的颗粒质量指标：主药含量均匀度，颗粒流动性工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序检查方法：物理检查，化学检查工艺参数与质量指标压片工艺目的：获得符合设定标准的片剂质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，溶出，含量，含量均匀度工艺参数：预压力，终压力，压片机速度，加料形式检查方法：目视检查，物理检查，化学检查工艺参数与质量指标包衣水性非功能性包衣工艺目的：获得色泽均一，达到设定颜色的由水性包衣膜覆盖的药片质量指标：包衣片外观工艺参数：进风量，进风温度，出风温度，喷雾速度，雾化压力，枪床距离，包衣终点检查方法：目视检查，物理检查最重要的关键质量指标—含量均匀度主要工序：混合，压片取样内容取样位置频率取样量接收标准最重要的关键质量指标—含量均匀度T1T2T3T4T5M6M7M8M9M10B11取样侧面图取样俯视图T4、M9T2、M7T1、M6T3、M8T5、M10、B11在混合结束后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3倍片重取样数量确定，能够具有代表性取样器的选择样品储藏，转运样品转运测试样品的制备（称量，溶解）样品注意取样失误的调查取样器选择单剂量取样器普通粉末取样器新型检测手段UPLCNIRRaman案例：一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性的方法E2810Bergum判定方法在一定置信水平下，说明未来有多少可能性通过预设的判定标准其它偏差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工艺遭遇失败，此时非常重要的是进行偏差调查根本原因分析工艺变化带来其它现有工艺因素CAPA保持现有工艺需要重新调整工艺验证的发展-贯彻产品生命周期的工艺验证体系产品设计阶段：需要通过该阶段研发，中试放大中获得的知识，从而确定商业生产工艺参数产品工艺验证阶段：该阶段通过对于工艺设计的确认来证实该工艺是否有能力持续生产。（传统的工艺验证）持续工艺确认阶段：在该阶段，通过一个始终受控的正常商业化生产，确保工艺得到持续保证。成功的工艺验证体系企业应该理解变化的来源识别变化的存在和具体程度理解变化对于工艺的影响以及对于产品的影响通过与风险相对应的控制手段有效控制风险将工艺验证视为理解工艺，认知工艺的一个过程持续工艺确认阶段质量管理体系变更控制体系纠偏预防体系工艺持续监控体系监控体系管理审核工艺过程能力发展的工艺验证更代表逐步了解工艺的一个过程更代表持续优化工艺的一个过程体系化，科学化风险评估，统计学是重要的工具风险评估基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果逐步理解关键工艺参数，关键质量指标的一个过程确定测试频率，测试项目，取样方案，取样位置的一个过程风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致风险评估确定验证项目工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主药粒径分布终混时间预压力终压力压片速度含量均匀度7359******10溶出1************10含量**************10外观**************5稳定性**************7收率**************3评分介绍：•介绍验证背景，是否