新生儿败血症诊断及治疗专家共识(2019年版)

·标准·方案·指南·新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）中华医学会儿科学分会新生儿学组中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会通信作者：余加林，深圳大学总医院新生儿科518055，Email：[e-mail]；俞惠民，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科，杭州310052，Email：[e-mail]agnosisandmanagementofneonatalsepsis(version2019)TheSubspecialtyGroupofNeonatology,theSocietyofPediatric,ChineseMedicalAssociation;ProfessionalCommitteeofInfectiousDiseases,NeonatologySociety,ChineseMedicalDoctorAssociationCorrespondingauthor:YuJialin,DepartmentofNeonatology,ShenzhenUniversityGeneralHospital,Shenzhen518055,China,Email:[e-mail];YuHuimin,DepartmentofNeonatology,Children′sHospital,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310052,China,Email:[e-mail]【摘要】本共识是我国新生儿专家第三次针对新生儿败血症制定的专家共识。根据临床研究新认识，结合国外权威性指南，区分了早发败血症与晚发败血症的诊断治疗，对非特异性检查指标值进行更新，规范了抗菌药物应用及预防措施。DOI:10.3760/cma.j.issn.0578⁃1310.2019.04.005新生儿败血症仍然是威胁新生儿生命的重大疾病，其在存活新生儿中的发病率为4.5‰~9.7‰［1］。1986年及2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组分别制定“新生儿败血症诊断标准初步方案”“新生儿败血症诊疗方案”［2⁃3］。近年来，病原谱发生变化，如B族链球菌（groupBstreptococcus，GBS）在早发败血症（early⁃onsetsepsis，EOS）中检出有增高趋势［4］；国内外专家对非特异性检查在新生儿败血症中指导价值的认识有所改变；在抗菌药物使用的观念、时机上也发生了变化。因此，中华医学会儿科学分会新生儿学组及中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会于2016年5月成立共识制定工作组，历经3年，全面检索并评价相关文献，并经过多轮专家函审及会议讨论，结合我国实际国情制定“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版）”。本共识旨在进一步规范新生儿败血症的诊断及治疗，帮助新生儿科医生严格掌握抗菌药物使用及停用指征。一、定义脓毒症（sepsis）是指各种病原体（包括细菌、病毒、原虫等）感染所引起的全身炎症反应综合征，其中血液（或者脑脊液等无菌腔隙）能培养出致病菌（包括细菌和真菌）引起的全身炎症反应综合征称败血症（septicemia）。细菌仍是引起新生儿脓毒症的主要病原体，另外，在临床实践中，新生儿科医生更习惯用败血症而非细菌性脓毒症（bacteriasepsis），同时为了与前两版方案保持一致，因此，本共识将沿用败血症这个词，主要讨论细菌性脓毒症这部分内容。根据发病时间，新生儿败血症又被分为EOS及晚发败血症（late⁃onsetsepsis，LOS）。EOS一般发病时间≤3日龄，LOS一般3日龄［5］。由于EOS与LOS在高危因素、致病菌乃至治疗上都有差别，故本共识将分别阐述。二、新生儿败血症的危险因素（一）EOS大多系母体病原菌垂直传播（产前或产时感染）。1.早产和（或）低出生体重儿：早产和（或）低出生体重儿是EOS最重要的危险因素。胎龄越小、出生体重越低，风险越大。在美国，出生体重2500g的新生儿EOS发病率为0.57‰；出生体重1500~2500g的新生儿EOS发病率则为1.38‰；而出生体重1500g的极低出生体重儿发病率高达·2019年4月，April2019,DOI:10.3760/cma.j.issn.1005⁃1201.2019.0.00110.96‰［6］。2.胎膜早破（prematureruptureoffetalmembranes，PROM）≥18h：PROM常常伴随着早产，79%的EOS患儿母亲有PROM≥18h的病史［7］。一方面，PROM可能是母体绒毛膜羊膜炎的表现；另一方面或为病原菌的入侵提供了机会，PROM的母体羊膜腔微生物检出率是胎膜完整的母体羊膜腔微生物检出率的2.3倍。若羊膜腔内检出GBS，EOS发生的概率为20%，如伴发PROM且母体产时没有预防性使用抗菌药物，EOS发生概率将上升到33%~50%［8］。3.羊膜腔内感染：包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，在临床上主要是指绒毛膜羊膜炎。患或不患绒毛膜羊膜炎的母亲，新生儿患EOS的概率相差4.5倍［7，9］。绒毛膜羊膜炎最主要的临床表现是母亲发热，临床通常以母亲体温38℃为基本诊断条件，且同时具备下述中的2项即可诊断：母亲白细胞计数15×109/L；母亲心率100次/min；胎儿心动过速（160次/min）；母亲子宫触痛，羊水浑浊或发臭［5］。（二）LOS系院内感染和社区获得性感染。1.早产和（或）低出生体重儿：与EOS相似，早产和（或）低出生体重儿是LOS首要的危险因素。出生胎龄小于28周的早产儿中LOS的发病率超过1/3，在超低出生体重儿中LOS发生率为30%~40%，胎龄越小，体重越低，其发病率越高［10⁃12］。出生胎龄越小、体重越轻的新生儿住院时间越长，发生院内感染的风险越大。2.有创诊疗措施：机械通气、中心静脉置管、脐动脉或静脉置管以及肠外营养等都是LOS明确的危险因素，这些有创操作增加了细菌进入新生儿血液循环的可能性［10，12］。3.不合理应用抗菌药物：延长经验性使用抗菌药物的疗程是LOS的高危因素［13］。4.不恰当的新生儿处理：在中国部分欠发达地区，仍有一些新生儿处理不当，如不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等，都是LOS重要的高危因素。三、病原菌细菌谱因地区不同而有差异，在西方发达国家或地区，EOS常见的病原为GBS及大肠埃希菌，而在国内则以肠杆菌属为主（如大肠埃希菌），但近年来GBS有逐渐增多的趋势，李斯特菌虽然检出率不高，但其致死率及并发症发生率极高；对于LOS，国外以凝固酶阴性葡萄球菌（coagulasenegativeStaphylococcus，CONS）主要是表皮葡萄球菌为最多，多见于早产儿，尤其长期动脉或静脉置管者。国内的LOS除CONS外，金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染［14］；气管插管机械通气患儿以革兰阴性（gramnegative，G-）菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见［12，15］。四、新生儿败血症的临床表现新生儿败血症临床表现多样，详见表1。部分EOS患儿临床表现不典型（尤其是早产儿），刚出生时无明显症状，但很快出现休克、弥漫性血管内凝血以及死亡，此时临床诊断将更多依靠产前高危因素及实验室检查。五、实验室检查（一）病原学检查1.血培养：是诊断败血症的金标准，然而出结果时间慢，一般至少需要2d；敏感度低，EOS患儿尤其低，生长速度慢以及培养条件苛刻的细菌检出率更低。根据He等［18］的研究发现，在其疑似的EOS中血培养阳性率仅4%左右。由于新生儿尤其低、极低或超低出生体重儿取血量的限制，导致血培养敏感度更差，故要求每次抽血量不少于1ml［5］。2.尿培养：需采用清洁导尿或耻骨上膀胱穿刺抽取的尿液标本，仅用于LOS的病原学诊断［5］。3.核酸检测：随着分子生物学的发展，越来越多的检测病原体核酸，如检测细菌16SrRNA基因的PCR试剂盒用于临床。（二）血液非特异性检查1.白细胞计数：采血时间一般应等到6小时龄以后（EOS）或起病6h以后（LOS），白细胞计数为6小时龄~3日龄≥30×109/L，≥3日龄为≥20×109/L，或任何日龄5×109/L，均提示异常。该项指标在EOS中诊断价值不大，白细胞计数减少比增高更有表1新生儿败血症的常见临床表现［16］系统位置全身消化系统呼吸系统循环系统泌尿系统血液系统临床表现发热，体温不稳，反应差，喂养差，水肿，Apgar评分低黄疸，腹胀，呕吐或胃潴留，腹泻及肝脾肿大呼吸困难以及呼吸暂停，发绀等；其中早发败血症可以呼吸暂停或呼吸窘迫为首要表现且持续超过6h［17］面色苍白，四肢冷，心动过速、过缓，皮肤大理石样花纹，低血压或毛细血管充盈时间3s少尿及肾功能衰竭出血，紫癜·价值［19］。2.不成熟中性粒细胞（包括早、中、晚幼粒细胞和杆状核细胞）/总中性粒细胞（immature/totalneutrophil，I/T）：出生至3日龄I/T≥0.16为异常，≥3日龄≥0.12为异常［20］。I/T可能在25%~50%无感染患儿中升高，故只是该项升高，诊断新生儿败血症的证据不足，但其阴性预测值高达99%［5］。3.血小板计数：在诊断败血症中特异度及灵敏度均不高，且反应较慢，不能用于抗菌药物效果及时评判［21］，但血小板减低与预后不良有关。4.C反应蛋白（C⁃reactiveprotein，CRP）：临床上常用的急相反应蛋白包括CRP以及降钙素原。CRP在感染后6~8h升高，24h达到顶峰，当发生炎症时，首先募集白细胞介素6，随后刺激释放CRP。因此，如产时感染发生的EOS，患儿刚出生时CRP值可能不高［22］，6小时龄内CRP≥3mg/L，6~24小时龄≥5mg/L提示异常，24小时龄≥10mg/L提示异常。在生后或者怀疑感染后6~24h以及再延24h后连续2次测定，如均正常，对败血症（包括EOS以及LOS）的阴性预测值达到99.7%，可以作为停用抗菌药物的指征［23⁃24］。5.降钙素原：≥0.5mg/L提示异常，通常在感染后4~6h开始升高，12h达到峰值，比CRP更快地诊断或排除感染。3日龄内降钙素原有生理性升高，参考范围应该考虑生后日龄［25］。降钙素原在EOS和LOS中的指导价值不完全一样，在EOS疑似病例，降钙素原更多作为抗菌药物停药的指征，一般连续2次（间隔24h）降钙素原值正常可考虑停用抗菌药物；而在LOS中降钙素原在诊断以及停药方面都有一定指导价值［26⁃28］。6.血液非特异性检查的筛查组合：尽管很多非特异性检查在EOS中阳性预测价值不高，但对LOS的诊断及指导停药方面仍有一定价值。由于新生儿各系统发育成熟度不一，机体对感染的反应也不固定，所以必须综合判断，不同非特异性检查批次中≥2项阳性有一定的诊断价值。需要注意的是，这样组合非特异性指标，其对新生儿败血症的阳性预测值仍然不高。（三）脑脊液检查有报道称23%的新生儿败血症患儿可能合并脑膜炎［29］，腰椎穿刺检查在诊断中极为重要。新生儿脑膜炎中血培养阴性率高达38%，所以血培养阴性不能作为排除新生儿脑膜炎和败血症的指标［30］。腰椎穿刺指征（下列3项任意1项）：（1）血培养阳性；（2）有临床表现且非特异性感染指标≥2项阳性；（3）抗感染治疗效果不佳。值得注意的是，足月儿只有实验室检查异常（指不包括血培养阳性的实验室检查）而无临床表现的EOS，不需常规做脑脊液检查［31］。取脑脊液后2h内完成检验，否则糖浓度和白细胞计数会下降。通常多数足月正常新生儿脑脊液白细胞计数20×106个/L［32］，正常新生儿脑脊液蛋白1.7g/L及糖400mg/L（或当时血糖的40%），与年长儿童类似［33⁃34］。六、诊断标准1.新生儿EOS：（1）疑似诊断为3日龄内有下列任何一项，①异常临床表现，②母亲有绒毛膜羊膜炎，③早产PROM≥18h。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24h的连续2次血非特