移植与多发性骨髓瘤

移植与多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤的治疗19601970198019902000马法兰MP首次报道大剂量Tt1983VAD1984ASCTCC1996沙利度胺1999双次ASCT单次2003万珂2004,Lenalidomide2005传统治疗移植新药±移植中山大學附属第一医院01020304050607080901000123456+Estimatedpercentagestillalive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank2P.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527RandomizedTrials;6633patients传统化疗疗效CC的CR率﹤10％，OS:33mons中山大學附属第一医院MM干细胞移植方法•单次自体骨髓／外周血造血干细胞移植•双次自体骨髓／外周血造血干细胞移植•单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植•异基因干细胞移植中山大學附属第一医院比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrialNo.PatientsTandemvs.singleMedianFollow-up（months)EFSmonths(median)OSmonths(median)TRM(%)AttalM/IFM94trial200vs.1997530vs.25(p=.03)58vs.48(p=.01)6%vs.4%CavoM/Bologna96158vs.1637035vs.23(p=.001)71vs.65(p=.9)4%vs.3%GoldschmidtH/GMMG-HD2180vs.178-29vs.2577vs.725%vs.2%EinseleH/DSMM-198vs.100-36.4vs.43.4Notreachedvs.Notreached4%vs.3%FermandJ/MAG95114vs.1137334vs.3175vs.57(p=.09)7%vs.12%2010年后无新的研究报告首次移植后不能获得VGPR或以上疗效的患者可以从二次移植中获益均未应用新药进行诱导治疗双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临床试验验证中山大學附属第一医院StudySchemaofBMTCTN0102trialDavidG.Maloney2011Patientswereclassifiedashavingstandardriskdiseaseiftheirserumβ-2microglobulinwas4·0mg/L中山大學附属第一医院PFSandOSforstandardriskpatients中山大學附属第一医院PFSandOSforhighriskpatients中山大學附属第一医院异基因移植的发展概况BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)中山大學附属第一医院BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)中山大學附属第一医院自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗中山大學附属第一医院05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0004,5005,0005,500MultipleMyelomaAMLALLCMLOtherLeukNon-MaligDiseaseTransplantsAllogeneic(TotalN=7,880)Autologous(TotalN=10,840)MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer中山大學附属第一医院自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學附属第一医院自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长生存无差异Harousseauetal.Blood.1995;3077-3085DataformIFM,1984-1991中山大學附属第一医院自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长生存无差异DataformUK,1989-1995NRaje,etal.BJH.1997;1684--1689中山大學附属第一医院在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗中山大學附属第一医院骨髓移植vs.外周血移植-近期疗效BeforeASCTN=20AfterASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCPB39.235.714.37.157.121.47.114.3BM42.936.719.05.155.730.411.42.5Pvalue0.9630.226资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學附属第一医院骨髓移植vs.外周血移植—长期疗效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學附属第一医院NDMM,R/RMMeligibleforASCTInduction:Bortezomibbasedregimensfor2-4cyclesHD-CTX+G-CSFmobilizationPBSCTPBSCcollectionBMTMel200mg/m2HematologicRecoveryThal200mgQNMaintenanceStemCellreinfusionMel200mg/m2Schema中山大學附属第一医院小结1•传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异•我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植•可能的机制探讨：--大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？--G-CSF动员骨髓瘤干细胞?--免疫细胞对移植后MM进展的影响？--骨髓间质细胞对MM长生存的影响？中山大學附属第一医院自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學附属第一医院102030%CRVAD5%自体移植ASCT30-40%VAD诱导治疗自体移植的CR率中山大學附属第一医院含新药的移植前诱导方案StudyNo.ofPatientsRegimen≥nCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseauetal240VD14.835.081.4at3yrs242VAD818.477.4at3yrsCaveetal236VTD355586at3yrs238TD114184at3yrsLokhorstetal201TAD316NR201VAD211NRRajkumaretal214RD18NR75at2yrs208Rd14NR87at2yrs中山大學附属第一医院移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P10-4资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學附属第一医院移植后疗效对生存的影响CR：NRnCR：NRPR：61.6m≤MR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7m≤MR：8.6mP=0.012OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學附属第一医院VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察李娟中华内科杂志2012,51(4)期中山大學附属第一医院不同治疗策略的PFSPFS41.1±9.818.7±1.518.5±1.9P=0.001中山大學附属第一医院不同治疗策略的总体生存OSNotReached37.5±12.935.6±2.5P=0.001中山大學附属第一医院目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!!小结2•移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR•移植后PR.nCR.CR不同缓解水平对病人PFS.OS有影响•新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法中山大學附属第一医院自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學附属第一医院时间（年）适合移植患者的治疗诱导-/+ASCT巩固维持PRVGPRCRsCRmR中山大學附属第一医院VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM2008II期研究诱导治疗：3程VRD来那度胺25mg/d(第1到14天)硼替佐米1.3mg/m2(第1,4,8,11天)口服地塞米松40mg/天(第1,8,14天)外周血干细胞采集≥5x106/kg(环磷酰胺3g/m2和G-CSF5µg/kg/d)ASCT马法兰200mg/m2（第-2天）+培非司亭6mg第2天巩固治疗：2程VRD维持治疗12个月：来那度胺来那度胺10mg/天共3个月，如果耐受好则改为15mg/天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价采用IMWG标准和免疫表型sCRCourtesyofMurielRousselRousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation中山大學附属第一医院VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM2008II期研究缓解率的改善：•巩固治疗:患者缓解率改善(P＜0.05)Rousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation患者数（n=31）%VRD诱导后ASCT后VRD巩固治疗后来那度胺维持治疗后（3疗程）（2疗程）（12个月）sCR17363938CR66910VGPR39263628中山大學附属第一医院巩固治疗•2例行移植后巩固治疗•1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCR→CR•1例在2疗程PAD巩固治疗后由PD→CR资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學附属第一医院维持治疗对生存的影响有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP10-7有维持治疗：40.5m无维持治疗：20.7mP=0.01OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學附属第一医院小结3•自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS•巩固治疗的作用有待进一步临床研究中山大學附属第一医院自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效P