2006替米沙坦,安体舒通及其合用防治大鼠急性心肌梗死左室重构的作用

作者单位：315040宁波市鄞州人民医院心内科（陈国忠）；310009浙江大学医学院附属第二医院心内科（傅国胜赵志宏于路）1替米沙坦、安体舒通及其合用防治大鼠急性心肌梗死左室重构的作用陈国忠傅国胜赵志宏于路【摘要】目的：评价选择性血管紧张素ⅡⅠ型受体拮抗剂替米沙坦和醛固酮受体拮抗剂安体舒通对大鼠急性心肌梗死（AMI）后左室重构的影响。方法：SD大鼠AMI模型建立24h后，随机分为AMI组、替米沙坦组、安体舒通组和两药合用组并以假手术组为对照。6周后，行血流动力学测定、形态学检测心脏重构过程。结果：各组平均心肌梗死面积差异无显著性（P＞0.05）。替米沙坦组和合用组显著降低左心室舒张末压（LVEDP）、左心室重量、室间隔厚度及左室截面内周长，安体舒通组仅仅减少了LVEDP。各组的非梗死区室间隔的非血管区胶原容积分数（CVF）均显著减少（P0.001）,合用组的CVF没有进一步减少。结论：替米沙坦干预能有效改善心室重构，与安体舒通合用没有叠加作用。但安体舒通可减少非梗死区心肌胶原的沉积，有一定的临床意义。【关键词】替米沙坦安体舒通心肌梗死心室重构【Abstract】ObjectivesTocomparetheeffectsoftelmisartan,selectiveangiotensinⅡtype1receptorblocker(ARB)andspironolactone,aldosteroneblockade(AB)ontheleftventricular(LV)remodelingafteracutemyocardialinfarction(AMI)intherats.MethodsAMIwasinducedinmaleSDratsbyligatingtheleftcoronaryartery.Twenty-fourhoursaftertheprocedure,the72survivingratswererandomlydividedintofourgroups(1)AMIcontrols,(2)telmisartan,(3)spironolactone,(4)concomitanttelmisartanandspironolactonegroups;and(5)sham-operatedgrouptoserveasnoninfarctioncontrols.At6weeksafterAMI,hemodynamicstudiesandpathologicanalysiswereperformedineachgroup.ResultsTherewerenosignificantdifferencesamongthefourAMIgroupsinMIsize(P0.05).leftventricularenddiastolicpressures(LVEDP),LVweight,interventricularseptal(IVS)thickness,LVcross-sectionin-perimeter(LVSPM)inthetelmisartanandtwodrugscombininggroupweresignificantlyreduced(P0.05-0.001).whileinspironolactonegroup,onlyLVEDPwasreduced.collagenvolumefractions(CVFs)inthenon-infarctedzone(NIZ)weresignificantlyreducedinthetelmisartan,spironolactoneandtwodrugscombinationtreatmentgroup(P0.001).Additionally,therewasnosignificantdifferenceinallindicatorsasstatedabovebetweentelmisartanandtwodrugscombininggroup.ConclusionsTelmisartancaneffectivelyreduceLVEDPandpreventLVremodeling作者单位：315040宁波市鄞州人民医院心内科（陈国忠）；310009浙江大学医学院附属第二医院心内科（傅国胜赵志宏于路）2afterAMIinrats.TherearenoadditiveeffectinpreventingLVremodelingafterAMIinratswhenthedrugsareusedincombination.SpironolactoncansignificantlyreducecollagencontentsinnoninfarctedLVmyocardium.【Keywords】telmisartanspironolactonmyocardialinfarctionventricularremodelingRats近年来，阻止和改善急性心肌梗死(AM)后心室重构的防治措施已成为研究热点。本研究旨在探讨替米沙坦、安体舒通及两药合用对AMI后心室重构的影响。1材料与方法1.1材料雄性SD大鼠，麻醉后气管插管呼吸机通气。开胸，在左心耳与左室流出道之间距升主动脉根部2-3mm处进针，结扎左冠状动脉前降支，造成前壁心梗。术后24h，将72只存活者随机分四组,各18只。（1）AMI组；（2）替米沙坦组（10mg·kg-1·d-1）；（3）安体舒通组（20mg·kg-1·d-1）；（4）两药合用组（替米沙坦10mg·kg-1·d-1+安体舒通20mg·kg-1·d-1）；另随机抽取12只大鼠作为假手术组，仅在前降支留置一丝线，不结扎。1.2方法术后24h开始给药。将替米沙坦（80mg/片，德国勃林格殷格翰国际公司产）和安体舒通（20mg/片，杭州民生药业集团有限公司产）分别配成2.5mg·ml-1和5mg·ml-1的药液。各按每公斤体重4ml，每天一次灌胃，AMI及假手术组灌等量自来水。6周后用导管法，利用电生理记录仪测定升主动脉收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血压（MAP）、心率（HR）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）。1.3标本固定和检测心腔内注入10%KCL3ml使心脏停搏，取心脏，去心房、残余大血管等，冲洗，吸干后称重，分别测左、右心室实际重量（LVAW、RVAW），再除以体重，得左、右心室相对重量（LVRW、RVRW）；再垂直于左室长轴中点上下，切取厚度为2-3mm的左室截面，置于固定液中作病理分析；将固定过的左室截面石蜡包埋，切取5μm厚的横截切面，Massion’s染色制成切片，LeicaQWin图像分析系统分析。梗死面积测定(1)：分别测左室截面外周长、内周长及疤痕组织外周和内周弧长，梗死面积（%）=[（疤痕外周弧长+疤痕内周弧长）/（左室截面外周长+左室截面内周长）]×100%。以室间隔中点为基准，测室间隔厚度。CVF测定：每张染色后石蜡切片，在Leica显微镜下随机选择室间隔非血管区8个视野（×250），用图像分析系统测蓝色胶原所占面积的百分比，取8个视野的平均值。1．4统计方法：采用SPSS11.0统计软件，各项数据以(x±s)表示；采用多组间方差作者单位：315040宁波市鄞州人民医院心内科（陈国忠）；310009浙江大学医学院附属第二医院心内科（傅国胜赵志宏于路）3分析及q检验。2结果2．1梗死面积去除梗死面积＜20%和＞35%者，最终在AMI、替米沙坦、安体舒通、合用及假手术组分别有8、9、7、7和9只大鼠，各组间梗死面积差异无显著（P均＞0.05）。见表1。表1替米沙坦、安体舒通及其合用对AMI大鼠血流动力学的影响(x±s)组别数目(只)梗死面积（%）HR（beat/min）SBP（mmHg）DBP（mmHg）MAP（mmHg）LVSP（mmHg）LVEDP（mmHg）假手术组9/389±20139.7±14.396.9±12.5117.2±15.5143.6±16.35.2±2.0心肌梗死组826.3±5.2387±26128.1±12.090.5±8.8103.7±8.9130.8±10.29.8±2.8***替米沙坦组927.8±5.7400±22130.9±19.993.1±12.0108.7±13.7133.3±18.26.1±2.2▲安体舒通组725.0±5.0394±15129.0±14.191.8±12.6106.2±14.2130.0±14.18.6±1.8**两药合用组726.3±5.0390±13133.4±15.297.6±16.1110.5±16.7134.4±14.05.6±2.7▲注：与假手术组比，*P0.01,***P0.001；与AMI组比,▲P0.01；2．2血流动力学的影响AMI组和安体舒通组的LVEDP与假手术组比，显著增高（P0.01）。替米沙坦组和合用组的LVEDP与AMI组比，显著降低(P0.01)，而安体舒通组与AMI组相比有降低，但差异无显著性（P0.05）。见表1。2．3心室重构的影响AMI组LVAW、LVRW、RVRW、室间隔厚度及左室截面内周长与假手术组比，均显著增加（P0.05-0.001）。替米沙坦组及合用组的上述指标与AMI组比，均有显著减少（P0.05-0.001）。而安体舒通组与AMI组比，无显著减少（P0.05）。AMI组的CVF与假手术组比，有显著升高（P0.001）；而3个治疗组的CVF与AMI组比，均有显著降低（P0.001），但三组之间比较差异无显著性。表2：替米沙坦、安体舒通及其合用对AMI大鼠左室重构的影响(x±s)组别BW（g）左室截面内周长（mm）LVAW（mg）RVAW（mg）LVRW（mg/g）RVRW（mg/g）CVF（%）IVSthick（mm）假手术组346±229.2±1.2676±36146±161.96±0.110.42±0.041.84±0.261.56±0.16心肌梗死组320±2211.6±1.7*732±18**153±142.30±0.17***0.5±0.06**4.81±0.38***1.8±0.21**作者单位：315040宁波市鄞州人民医院心内科（陈国忠）；310009浙江大学医学院附属第二医院心内科（傅国胜赵志宏于路）4替米沙坦组349±3910.1±1.3▲684±52▲148±141.97±0.10▲▲▲0.43±0.05▲2.61±0.28***▲▲▲1.60±0.17▲安体舒通组332±3511.6±1.3*725±25*149±132.21±0.23**0.45±0.032.87±0.26***▲▲▲1.78±0.20*两药合用组350±2910.1±1.1▲683±46▲146±231.96±0.18▲▲▲0.41±0.10▲▲2.57±0.25***▲▲▲1.58±0.14▲注：与假手术组比，*P0.05，**P0.01,***P0.001；与AMI组相比，▲P0.05，▲▲P0.01,▲▲▲P0.001。BW（体重），IVSthick(室间隔厚度)。讨论替米沙坦是有选择性、不可逆转地拮抗AT1R的作用，安体舒通与Ald竞争结合盐皮质酮受体（MR），阻止Ald－受体复合物的形成。本研究替米沙坦和安体舒通的用量，分别参照Wagner(2)和Silvestre(3)的大鼠实验给药剂量。根据人和动物剂量的换算公式(4)，本研究中替米沙坦和安体舒通剂量，均已达到两药临床常用的最大剂量。因而本研究结果对指导临床用药有一定的实际意义。对中小面积心肌梗死大鼠模型，本研究表明：大鼠AMI后LVEDP有明显升高，而替米沙坦、安体舒通及两药合用可使AMI后LVEDP分别降低37.8%、12.3%和42.9%，但安体舒通组未达到统计学意义。ARB降低AMI后LVEDP的作用机制与其阻断血管紧张素Ⅱ对心血管系统的作用，从而扩张静脉，增加静脉血管的顺应性，减