帕金森病诊断与治疗指南-08-4-19

帕金森氏病的治疗进展帕金森病---21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病GoalsofTherapyinParkinson’sdiseaseNeuroprotection:DelayorpreventdiseaseworseningSymptomatictherapy:Stop/decreasesymptomsofdiseasePrevention:Current:AvoidofminimizesideeffectsoftreatmentsFuture?:PreventdiseaseWhenShouldTreatmentBeStartedinPD?1stGoaloftreatment:NeuroprotectionBUTnoknownneuroprotectiveagent2ndGoaloftreatment:MotorbenefitBUTnotneededifqualityoflifenotimpaired3rdGoaloftreatment:PreventionofsideeffectsBUTallsymptomatictreatmentshaveriskofsideeffectsWhenShouldTreatmentBeStartedinPD?Reasonsforstartingsymptomatictherapy:–Impairmentinactivitiesofdailyliving–Impairmentinoccupationalstatus帕金森病的治疗药物治疗：西药、中药手术治疗：毁损术、刺激术神经重塑：基因治疗、干细胞移植康复、心理治疗帕金森病药物治疗●多巴替代治疗:Madopar,Sinemet●多巴胺受体激动剂●单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、Rasagiline、ZydisSelegiline●儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone,Entacapone;Stalevo●促多巴释放剂：金刚烷胺●抗胆碱能药：安坦等●`腺苷A2A受体拮抗剂●VitE;CoQ10;VitalineCoQ10麦角类衍生物溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)α-二氢麦角隐亭(α-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole，森福罗)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）多巴胺受体激动剂StalevoCarbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo100:Carbidopa25mg+Levodopa100mg+Entacapone200mgStalevo150:Carbidopa37.5mg+Levodopa150mg+Entacapone200mg神经保护治疗诊断PD神经保护剂治疗及早神经保护治疗单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰（Selegiline）ZydisSelegilineRasagiline神经保护治疗司来吉兰（Selegiline）早期轻症单药治疗症状轻度改善晚期症状波动联合用药增加“开期”左旋多巴用量减少25%神经保护治疗司来吉兰（Selegiline）用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）精神障碍老年患者初始剂量2.5mg（每日二次）根据需要再增至5mg神经保护治疗ZydisSelegiline•经口腔粘膜吸收•吸收更有效、更稳定，更安全Rasagiline•正处于III期临床试验中神经保护治疗潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂兴奋性氨基酸拮抗剂谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂一氧化氮合成抑制剂多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂神经保护治疗（2）抗氧化剂自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽）谷胱甘肽铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱维生素E一项规模达800例、历时长10年的治疗临床研究表明维生素E无效。神经保护治疗神经保护治疗（2）抗氧化剂自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽）谷胱甘肽铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱神经保护治疗（5）抗炎制剂非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）（6）类固醇雌激素（7）营养因子胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）免疫菲林（Immunophillins）神经保护治疗（8）移植策略人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植（9）抗凋亡制剂去甲基司来吉兰，TCH-346Caspase抑制剂（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素)（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂何时开始对症治疗？一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察早期治疗首选药物左旋多巴多巴胺受体激动剂早期治疗左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果早期治疗左旋多巴常用剂量300mg～600mg/d（左旋多巴剂量）饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压长期副作用运动并发症(30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现)非运动症状早期治疗复方左旋多巴制剂美多芭＝苄丝肼（Benserazide）＋左旋多巴息宁＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴常用剂型有标准片和控释片早期治疗剂型应用优势标准片起效较快，有利于初始用药滴定控释片药效时间长，有利于长时稳定控制病情水溶制剂（water-dispersibletablet）能被迅速吸收，适用于晨僵、“开期”延迟的患者左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中）皮下给药，快速诱导处在严重“关期”的患者产生反应；或口服给药，治疗“开期”延迟的患者肠道外给药剂型适用于正经受手术以及不能口服的患者左旋多巴各种剂型的应用早期治疗复方左旋多巴美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日息宁控释片（50/200）相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD患者以增加“开期”生物利用度较低，只相当于美多芭的70%早期治疗DA受体激动剂麦角类衍生物溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)α-二氢麦角隐亭(α-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）早期治疗DA受体激动剂适用于：年轻的早期患者国内上市的药物溴隐亭培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）α二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）早期治疗DA受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状（幻觉和精神病）红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病(培高利特)少见麦角类多巴胺受体激动剂DHEC*引起的胸膜纤维化治疗前DHEC治疗1年DHEC治疗2年转到普拉克索治疗普拉克索治疗1年*OechsnerMetal.ActaNeurolScand2000;101:283-285推荐的一线治疗药物选择:与下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurology–Clinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSociety–EvidencebasedrecommendationforPDtherapyStarttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循证医学推荐N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27早期治疗0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴单纯左旋多巴治疗正常0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常持续性DA受体刺激早期治疗早期治疗复方左旋多巴＋COMT抑制剂症状波动的PD患者增加“开期”减少“关期”对稳定的PD患者进一步改善症状预防或延迟运动并发症的发生持续性纹状体DA能刺激早期治疗恩他卡朋(Entacapone),珂丹(Comtan)托卡朋(Tolcapone),答是美(Tasmar)需与左旋多巴合用单用无效每次给药100-200mg主要副作用运动障碍降低左旋多巴剂量可避免早期治疗Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式早期治疗其他对症治疗药物抗胆碱能药•安坦•东莨菪碱•开马君•苯甲托品金刚烷胺腺苷A2A受体拮抗剂双盲、安慰剂对照，观察时间为6周，所有患者头两周均给予安慰剂，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW-6002胶囊。15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年龄63±12岁，平均病程8.1±6.2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。所有患者均有症状波动，6名有剂峰异动症。于第2、4、6周进行疗效评定。结果：试验组12例，安慰剂组3例。服用KW-600240mg和80mg时的血浆浓度分别为323±35ng/mL和668±54ng/mL。左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓度（40mg时为343±24ng/mL，80mg时为725±65ng/mL）。唑尼沙胺（Zonisamide）抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放1例癫痫伴PD患者应用有效9例开放性观察，50-200mg/日治疗12周观察指标：UPDRS(Ⅱ,Ⅲ),Yahr,offtime,运动波动关期显著，开期改善，但无统计学差异早期治疗安坦（Artane）适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者起始用量为1mgBid－Tid2mgTid前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用撤药效应（withdrawaleffects）PD症状的急性恶化（acuteexacerbation）早期治疗金刚烷胺（Amantadine）–有一定的抗PD效果（有限）–可能有神经保护作用–初始用量为50mg，Bid~Tid–必要