搜索
第三章镇痛药Analgesics定义：镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂（opioidagents)，包括阿片生物碱中的主要成分吗啡；对吗啡进行结构修或结构简化发展的合成镇痛药；及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药。第一节生物碱类镇痛药•阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。•1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了化学全合成工作。•阿片（Opium）中有效的镇痛成分：吗啡（Morphine）10%可待因(Codeine)0.5%蒂巴因(Thebaine)0.1%一、吗啡的化学结构：OHOOHNCH3立体结构NOHOHHOHH16151413121110987654321二、吗啡的化学性质：•酸碱性：两性物质，酚羟基和叔胺基pKb=6.13，弱碱性，常用其盐酸盐。•稳定性：盐酸吗啡水溶液在pH=4-6时比较稳定。•易被氧化变质。3、鉴别反应：•与生物碱显色剂反应•与中性三氯化铁试液反应呈蓝色•与铁氰化钾和三氯化铁反应呈蓝色•与盐酸或磷酸加热反应后，再与稀硝酸反应呈棕红色•与亚硝酸反应再加氨水显黄棕色三、磷酸可待因（甲基吗啡）OOHNCH3H3CO第二节吗啡的结构修饰第二节吗啡的结构修饰OHOOHHNCH3ABCDE12345678910121315141611+NOOHHHCH3OHAEDCB左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。修饰部位活性名称应用情况3-OH→—OCH3—OC2H510-1510-15CodeineDionin是是6-OH→—OCH3CH3COO—500400Hetrocodeine6-cetylmorphine否否3-OH→CH3COO—6-OH→CH3COO—180Heroin否3-OH→=O7=8→氢化600Dihydromorphone是3-OH→=O7=8→氢化14-H→OH1000Oxymorphone是N-CH3→-CH2CH=CH21000Nalorphine拮抗剂呋喃环开环Morphinans吗啡烃类埃托啡EtorphineOH3COOCH3NCH3CCH3CH3CH2CH2CH3第三节合成镇痛药一、吗啡烃类NR1RR=HR1=H吗啡喃R=HR1=CH3N-甲基吗啡烃R=OHR1=CH3左吗喃•二、苯吗喃类•R=OHR1=—CH2CH=C(CH3)2•R2=R3=CH3•镇痛新（pentazocine）NR1RR2R3•三、苯基哌啶类•pethidine哌替啶（Dolantin）NCOC2H5OCH3反式α-Anadol(Prodine)顺式β-AnadolNOCC2H5CH3CH3ONOCC2H5CH3CH3O芬太尼FentanylNCH2CH2NCOC2H5•四、氨基酮类••美沙酮MethadoneCCH2CHNCH3CH3CH3CH2CH3CO•五、拮抗剂•R=•丙烯吗啡（Nalorphine）OHOOHNRR=CHCH2CH2CH2环丙烷甲基CH2环丁烷甲基OHOONOHCH2CHCH2Naloxone纳洛酮六、拮抗性镇痛药丁啡喃ButorphanolNalbuphine纳丁啡OHONOHCH2OHONCH2•第三节构效关系一、结构特征–分子中有一个平坦的芳环结构。–一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。–含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，突出于平面的前方。NOHOHHOHH16151413121110987654321NR1RNR1RR2R3NCH3COOC2H5NCCH3H3CCH3OC2H5C6H5二、受体学说–三点结合：–五点结合：•一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力连结。•一个阴离子部位能和药物的正电中心结合。•一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。•二个辅助的疏水连结区域：激动剂结合位置和拮抗剂连结位置。三、内源性镇痛物质•脑啡肽(Enkephalins)：亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。•H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH•H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH•内啡肽(Endorphins)：从人和动物脑垂体、脑及血液中分别得到多种内源性多肽类镇痛物质的统称。