中药质量标准制定前的研究综述

质量标准制定前的研究（冰片、天然冰片、艾片药材品种概况及艾片质量标准制定综述）叶阳明2003.11.5完稿2005.8.10幻灯制作欲制定一个中药材或中成药的质量标准，根据药品注册管理办法“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”，申报资料项目“药学研究资料”中，作为药材，应有：7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。作为制剂，还应有：12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。不管是中药材或中成药，作为质量标准制定前的研究工作，首先立题目的要清楚，资料的查阅、收集、整理、归纳、分析是十分重要的。如药材来源及鉴定依据；药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等；确证化学结构或组分的试验资料及文献资料；质量研究工作的试验资料及文献资料等都必须做到心中有数。只有这样，才能有目的的进行试验及研究工作，制定出符合客观实际的质量标准。下面我以贵州民族药材“艾片”质量标准制定研究过程为例，进行说明，也可以说是“艾片”质量标准的起草说明或标准注释吧！《贵州省中药材、民族药材质量标准》（2003年版）中有那么多药材品种，为什么我选用“艾片”来举例呢？因为“艾片”太具有代表性了！一方面，它是中药材，另一方面它又是植物提取化学纯品天然原料药，具有植物药和化学药的两重性。更重要的是它的结构的特殊性，由于很多药学工作者对其结构的多重性并不了解，从而在鉴定分析中往往产生错误的结论。“冰片”为常用中药。商品冰片分为天然冰片与合成冰片两类，天然冰片有龙脑香冰片（简称梅片）与艾纳香冰片（简称艾片）两种。三者均可同等入药。目前多用合成冰片，《中国药典》收载的亦是合成冰片（Bomeolumsyntheticum）。天然冰片在《名医别录》称龙脑，《新修本草》称龙脑香，《本草纲目》始见冰片之名，李时珍曰：“龙脑者，因其状如贵重之称也，以白莹如冰及作梅花片者为良。故俗称为冰片，或云梅花脑”。李时珍又曰：“龙脑香南番诸国皆有之”，此记载与现今进口龙脑香冰片相符。梅片树叶所制得之右旋龙脑结晶系1987年《植物学报》“天然右旋龙脑新资源—梅片树的研究”一文报道的[1]。艾片之名始见于《增订伪条辨》，现商品又有称艾粉、结片的。合成冰片又称机制冰片，系近年来发展起来的。【商品情况】龙脑香冰片系从印尼或香港进口，60年代后，国产机制冰片已可满足国内需要，龙脑香冰片进口减少；艾片是1938年前后在贵州开始栽培艾纳香并提制艾粉，但质量差，生产冰片少，解放后改进技术，质量提高，产量增大，除供贵州省内使用外，还销全国并出口。【来源】龙脑香冰片为龙脑香科植物龙脑香树DryobalanopsaromaticaGaertner的树干经水蒸馏所得的结晶，以及樟科植物梅片树Cinnamomumburmannii（C.C.Th.Nees）Bl.（阴香的变形）的叶经提取加工所得的右旋龙脑结晶（其叶中精油含0.34%，右旋龙脑占70.8%。因含量太低，未大量开发）。1987年江西省吉安地区林科所等发现在樟树（Cinnamomumcamphora)中发现一种枝叶富含右旋龙脑的化学类型——龙脑樟，这是近年来国内大量种植、开发生产天然右旋龙脑的主要植物资源。艾纳香冰片为菊科植物艾纳香BlumeabalsamiferaDC.的鲜叶经水蒸气蒸馏所得结晶。机制冰片为以松节油、樟脑等为原料加工合成的冰片，又名合成龙脑。1.龙脑香常绿乔木，高达5m。树皮有凹入的裂缝，外有坚硬的龙脑结晶。叶互生，革质；叶柄粗壮；叶片卵圆形，先端尖，基部钝圆形或阔楔形，全缘，两面无毛，有光泽，主脉明显，侧脉羽状，先端在近叶缘处相连。圆锥状花序，着生于枝上部的叶腋间，花两性，整齐；花托肉质，微凹；花萼5，覆瓦状排列，花后继续生长；花瓣5，白色；雄蕊多数，离生，略呈同位状，花药线状，药室内向，边缘开裂，药隔延长呈失尾状，花丝短；雌蕊1，由3心皮组成，子房上位，中轴胎座，3室，每室有胚珠2枚，花柱丝状。干果卵圆形，果皮革质，不裂，花托呈壳斗装，边缘有5片翼状宿存花萼。种子～2枚，具胚乳[2]。分布南洋群岛一带。2.艾纳香多年生草本或亚灌木，高1～3m，茎粗壮，茎皮灰褐色，有纵条纹，木质部松软，白色，有髓部，节间长2～6cm，被黄色密绒毛，叶互生，下部叶片宽椭圆形或长圆状披针形，长22～25cm，宽8～10cm，先端短尖或锐，基部渐狭，具柄，柄两侧有3～5对狭线性的附属物，边缘有细锯齿，上面被柔毛，下面被淡褐色或黄白色密绢状绵毛；中脉在下面凸起，侧脉10～15对；上部叶长圆状披针形或卵状披针形，长7～12cm，宽1.5～3.5cm，先端渐尖，基部略尖，无柄或有短柄，柄的两侧常有1～3对狭线形的附属物，全缘或具细锯齿及羽状齿裂。头状花序多数，排成开展具叶的大圆锥花序；花絮梗具黄色密柔毛；总苞钟形，总苞片约6层，外层较内层短；花托蜂窝状。花黄色，雌花多数，花冠檐部2～4齿裂；两性花花冠檐部5齿裂，被短柔毛。瘦果圆柱形，具棱5条，被密柔毛；冠毛红褐色，糙毛状。花期几乎全年。同属植物假东风草Blumeariparia（Bl.）DC.的叶较窄，亦有当作艾纳香提制艾片的，但含量较低。生于山坡草地或灌木丛中。分布于广东、广西、云南等地。广西及贵州有栽培[3]。【产地】龙脑香冰片主产于印度尼西亚的苏门答腊；合成（机制）冰片产于上海、南京、天津、广州等地；艾片主产于贵州罗甸、独山、广西天峨、河池、宜山、凌乐、百色等地。此外，云南、海南、台湾亦产。【采收加工】龙脑香冰片从龙脑香树干的裂缝处采取干燥的树脂，进行加工。或砍下树干及树枝，切成碎片，经水蒸气蒸馏升华，冷却后即成结晶[2]。艾片秋末冬初叶变黄绿色时采摘，将叶摘回后分两个步骤加工：第一步，提取艾粉。将叶放入木甑内，置开水锅上，甑口放新铁锅1口，俗称“天锅”，使天锅底与甑口密接不漏气，否则蒸馏时艾粉要损失。在锅内装满冷水，然后加大火力进行蒸馏，并注意不要使火力中断。当天锅中的水变温热时，即要另换冷水。换约3～4锅水后，即可将天锅取下，此时艾粉凝结于天锅底部，将天锅反扣于三角形的木架上，晾约10～20分钟，除去水气，用竹刀将艾粉刮下即得。第二步，制取艾片。取艾粉，用榨将浅黄棕色的艾油榨去后，装入圆形铁桶中，最多只能装到一半，不能装满。密闭使不漏气，并用扣子将盖扣紧，以防气冲出。将铁桶放在木炭火上烧，开始火力较大，以后火力较小，使艾粉升华而凝结于铁桶内壁上部。烧的时间视艾粉多少而不同。当听不到桶内艾粉气化的响声时，就可离火，放冷后，将升华的艾粉铲下，清除掉桶底的残渣。再行第二次升华，操作同前。每批艾粉经过7次反复升华，即可得到纯净的艾片，铲下后，用剃刀劈削成片，再过筛分级包装[4]。副产品艾油又称艾纳香油，另有药用价值，已收入《贵州省中药材、民族药材质量标准》（2003年版）[14]。目前已有生产厂家对第二步制取艾片工艺进行改进，即用电脑控制循环油加热，以实现艾粉的升华温度及时间的程序化，一般二次升华即可得到较纯净的艾片。艾片的质量进一步得到提高。合成冰片为以松节油、樟脑为原料经化学方法合成的薄片状结晶（合成法略）。【性状】1.龙脑香冰片为半透明片状、块状或颗粒状结晶。直径1～7mm，厚1～2mm。类白色至淡灰褐色，颗粒多呈灰褐色。能升华，质松脆，手捻易成白色粉末，并挥散。气清香，特异，味清凉。熔点为206～208℃，比旋光度为+34º至+37º。以片大整齐，无杂质者为佳（见图1）[5]。图1.龙脑香冰片晶体2.合成冰片为无色透明或白色半透明的片块状结晶，整碎不一或为粉末。直径约0.6～1.6cm，厚1.5～3mm。边缘不整齐，洁白如雪，状如梅花。表面有如冰的裂纹。质松脆，可以剥离成薄片，手捻易成粉末。气清香，味辛凉，具挥发性。点燃发生浓烟，并有带光的火焰。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中几不溶。熔点为205～210℃；由于原料及合成工艺原因，产品均呈左旋性，比旋光度为-7.99º～-15.05º。同时合成冰片尚含相当数量的异龙脑是与天然冰片的主要区别（见图2）[6、9]。图2.合成冰片晶体3.艾片为白色半透明片状、块状或颗粒状结晶，直径5～15mm，厚约2～3mm，色青白，质稍硬而脆，手捻不易碎。气清香，味辛凉，具挥发性，点燃能发生多烟及有光火焰。本品在乙醇、氯仿、乙醚中易溶，在水中几不溶。熔点为201～205℃，比旋光度为-37º～-39º[4]（见图3）。图3.艾片晶体【主要化学成分】龙脑香冰片主含右旋龙脑（d-Borneol），此外，尚含葎草烯（Hunulene）、β-榄香烯（β-Elemene）、石竹烯（Caryophyllene）、齐墩果酸、麦珠子酸、积雪草酸（Asiaticacid），龙脑香二醇酮（Dryobalanoe）、古柯二醇（Erythrodiol）[2]。艾片主含左旋龙脑（l-Borneol），少量1,8-桉叶素（1,8-Cineole）、柠檬烯（Limonene）、l-樟脑（l-Camphor），倍半萜烯醇、乙酰间苯二酚二甲醚（Di-methyletherofphloroacetophenone）等[2]。合成冰片主要含龙脑（Borneol）58.93%～59.78%，异龙脑（Isoborneol）37.52%～38.98%和樟脑（camphor）2.09%～2.70%。异龙脑是龙脑的立体异构体，存在于菊蒿（艾叶）的挥发油中。龙脑，异龙脑都分别有左旋和右旋体，其立体结构如下[7]：l-龙脑（l-Borneol）d-龙脑（d-Borneol）l-异龙脑（l-Isoborneol）d-异龙脑（d-Isoborneol）各版中国药典（包括2005年版）一部中合成冰片的结构式均为右图所示，这是左旋龙脑的立体结构式。规定含龙脑不得少于55.0%。但合成冰片是前述4种立体结构的混合体，我以为采用一个半平面结构式更可代表合成冰片的龙脑和异龙脑，可能较为合理。既然合成冰片中有“龙脑Bomeol”，还有比例为38%“异龙脑Isoborneol”，就应表达出代表两种立体异构体的名称。如果同意这个观点，则中国药典采用冰片的英文名称“Bomeolumsyntheticum”（即“合成龙脑”之意），是不是用“BomeolumandIsoborneolumsyntheticum”（即“合成龙脑-异龙脑”）更合适呢？并且它们分别包含有各自“左、右旋体”之意。这时含量测定应为“龙脑与异龙脑之和不得少于97.0%，龙脑不得少于55.0%”2005年版新增收的天然冰片为“右旋龙脑”，未给出立体结构图，英文名为“Bomeolum”，似乎用“d-Borneolum”更为合适。【性味归经】辛、苦，微寒。归心、脾、肺经。【功能主治】开窍醒神，清热止痛。用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。【现代药理及临床应用】1．抗菌与抗炎（1）抗菌在体外（平板混合法）较高浓度的冰片（0.5％）有抑菌作用，天然冰片和合成冰片对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、绿色链球菌、大肠杆菌等均有抑菌及杀灭作用。（2）抗炎腹腔注射龙脑和异龙脑15％乳剂（3.5ml/kg）能显著抑制蛋清所致大鼠足跖肿胀，5％异龙脑乳剂对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀亦呈抑制作用，其机理可能与本品具有拮抗PGE和抑制炎症介质释放有关。2．镇静、镇痛（1）镇静小鼠腹腔注射龙脑或异龙脑200mg/kg显著延长戊巴比妥钠睡眠时间，其作用部位可能在中枢。（2）止痛冰片外用对感觉神经有轻微刺激作用，呈局部温和止痛疗