94利尿药

利尿药一、定义：指能作用于肾脏，增加电解质及水分的排出，使尿量增多，以消除水肿的药物。二、利尿药作用的环节：（一）肾小球的滤过：本章药物对此部位作用很弱。（二）肾小管与集合管的重吸收：(三)肾小管与集合管的分泌：三、利尿药的分类：按药效强度和作用部位分：强效：主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部：呋塞米，布美他尼；中效：主要作用于远曲小管近端：噻嗪类，氯噻酮；弱效：主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯，氨苯蝶啶；主要作用于近曲小管：乙酰唑胺常用利尿药高效利尿药（袢利尿药，loopdiuretics）呋塞米furosemide(速尿,呋喃苯胺酸frusemide)【药理作用】1.利尿作用特点：迅速，强大，短暂1）口服：1小时血药浓度达高峰，维持6-8小时；iv,2-5min起效，30分钟达高峰，维持4-6hr，半衰期为1hr；2）发挥最高效能时，可排泄原尿量的30-40%，尿量可达30-40ml/min，肾小球滤过率低下时排尿仍可超过原尿的30-40%。2.利尿作用机制：阻断髓袢升支粗段髓质部和皮质部管腔膜面Na+-K+-2Cl-共同转运载体蛋白。呋塞米furosemide1）NaCl，水：载体蛋白转运能力—使Na+K+Cl-重吸收—肾脏稀释功能—NaCl排出↑低血钠；其中：Cl-排出Na+排出低血Cl-性碱中毒。同时髓质间液高渗区渗透压—水重吸收—肾脏浓缩功能—水排出↑低血容量；-----排出大量较正常尿为低渗的尿液(近于等渗的终尿)呋塞米furosemide2）K+：抑制Na+-K+-2Cl-共同转运载体蛋白—K+重吸收↓，排出↑；髓袢Na+重吸收↓,排出↑-输送至远曲小管,集合管Na+↑—K+-Na+交换↑-K+排出↑；强大利尿作用—体液量↓,血容量↓—肾素释放↑—醛固酮分泌↑—促进K+-Na+交换；K+排出↑低血K+；3）Ca2+，Mg2+：K+重吸收↓（排出↑）—管腔膜正电位↓（反向扩散↓）Ca2+，Mg2+重吸收↓，排出↑排Na+利尿—细胞内Na+↓—Na+内流↑，Ca2+外流↑或Na+外流↓，Ca2+内流↓，Ca2+↓（重吸收↓）低血Ca2+，低血Mg2+；呋塞米furosemide【不良反应】1.水与电解质紊乱：低血容量：重要脏器供血灌注不足；低血Na+：头晕,乏力,嗜睡,肌肉痉挛甚至昏迷;低血K+：食欲不振,恶心,呕吐,腹胀,及心律失常；1)增强强心甙对心脏毒性:低血K+--心肌细胞严重失钾—静息膜电位或最大舒张电位变小（1）—除极振幅—传导—房室阻滞；（2）接近阈电位--自律性—快速性心律失常；2)晚期肝硬化病人诱发肝昏迷：呋塞米furosemide晚期肝硬化病人诱发肝昏迷：低血K+—远曲小管K+-Na+交换↓，H+-Na+交换↑-大量NaHCO3重吸收入血—代谢性碱中毒—碱性环境下—更易透过血脑屏障—肝昏迷；低血Cl-性碱中毒：早期：口周及四肢麻木，继而腱反射亢进，手足抽搐，喉痉挛；精神症状：昏迷；低血Mg2+：1）神经肌肉兴奋性,反射亢进,手足抽搐,惊厥;2）焦虑，幻觉，神志错乱，昏迷；3）心动过速；呋塞米furosemide2.耳毒性：大量iv或静滴速度过快时(4mg/min)：耳鸣，听力或暂时耳聋；机制可能为药物引起内耳淋巴液电解质成分改变所致；避免与耳毒性氨基甙类抗生素合用3.高尿酸血症：抑制尿酸排泄，诱发或加重痛风；可能原因：细胞外液容积减少—近曲小管对尿酸盐重吸收增加；该药与尿酸竞争有机酸分泌通道；4.其它：胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，偶有胃出血；过敏反应：皮疹，嗜酸性白细胞增多，间质性肾炎；少数病人：白细胞减少，血小板减少。呋塞米furosemide【临床应用】1、严重水肿：其他利尿药无效的严重水肿病人：心性水肿：充血性心力衰竭：泵功能↓—静脉系统淤血—回心血量↓—水肿；（首先出现于下垂部位）肝性水肿：肝硬化水肿及腹水：醛固酮灭活↓—水钠潴留；营养不良—血浆蛋白合成↓—血浆胶体渗透压↓—水肿（多以腹水为显著）；肾性水肿：肾病综合征，慢性肾功能衰竭：蛋白尿—血浆胶体渗透压↓—水肿；（首先出现于眼睑部及面部）对一般水肿病人，不宜常规使用。呋塞米furosemide2.急性肺水肿和脑水肿：肺水肿：强大利尿作用—血容量↓，细胞外液↓—回心血量↓—利尿作用发生前即可缓解急性肺水肿;扩张静脉容量—回心血量↓脑水肿：利尿作用—血液浓缩—血浆渗透压↑—消除脑水肿，对合并左心衰者尤为适用。3.高血钾症：1)利尿排K+；2）给生理盐水—血浆Na+↑—肾远曲小管Na+浓度↑--K+-Na+交换↑--K+排出↑。4.急慢性肾功能衰竭：1)急性肾衰早期：急性少尿或无尿期；1)机体毒性代谢产物积聚于肾脏—肾小管管腔阻塞，坏死；2)肾小球滤过率极度减少；呋塞米：使阻塞的肾小管得到冲洗,减少肾小管萎缩，坏死；同时降低肾血管阻力—增加肾皮质血流—改善肾实质缺血缺氧状态—提高肾小球滤过率而增加尿量；2)急性肾衰晚期：肾小球上皮细胞坏死—肾失去对水，Na+重吸收功能—多尿期；3)慢性肾衰:大剂量（100-200mg/日）：治疗其它利尿药无效时的慢性肾衰，可使尿量增加。呋塞米furosemide5.加速毒物排泄：经肾排泄的药物中毒的抢救：长效巴比妥类，水杨酸类—结合输液使尿量5L/日。6.其它：1）高血压危象的辅助治疗：（1）迅速降压；（2）镇静，制止抽搐；（3）脱水，排Na+，降低颅内压；2)急性高钙血症:(1)原发性甲状旁腺功能亢进—Ca2+重吸收；（2）恶性肿瘤—分泌甲状旁腺素或类似物；（3）急性高血钙危象；3)促进上部尿道结石的排出。中效利尿药噻嗪类thiazides1.均有一个苯噻嗪核和磺酰胺基团，其衍生物在2，3，6位代入不同基团；2.本类药物作用相似，都可达到同样的利尿效果.仅产生利尿效应的剂量及作用时间长短不同；3.氯噻酮（chlortalidine）为非噻嗪类衍生物，但药理作用相似，故一并介绍。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide（双氢克尿塞，hydrodiuril）【药理作用】1.利尿作用：特点：1)温和而持久：机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同载运体--NaCl重吸收—肾稀释功能↓；2)长期应用可致低血K+：机制：远曲小管NaCl重吸收↓--管腔内Na+↑--促进了K+-Na+交换–K+排泄↑；3)促进Ca2+重吸收而减少尿Ca2+排出：Na+重吸收↓--细胞内Na+降低—促进基侧膜Na+-Ca2+交换；作用于甲状旁腺受体—促进Ca2+重吸收；氢氯噻嗪hydrochlorothiazide2.降压作用：1）单用治疗轻度高血压；2）与其它降压药联合应用血管舒张药引起的水钠潴留↓；机制：初期：排Na+利尿—细胞外液↓,血容量↓;长期（3-4周后）：（1）排Na+—动脉壁细胞内Na+含量↓--Na+-Ca2+双向交换--细胞内Ca2+↓；（2）降低血管平滑肌对NA的敏感性；3.抗利尿作用：排Na+—血浆渗透压↓—尿崩症患者口渴感↓—饮水↓尿量↓；抑制磷酸二酯酶—远曲小管细胞内cAMP—远曲小管和集合管对水通透性—水的重吸收↑；氢氯噻嗪hydrochlorothiazide【不良反应及防治】1.电解质紊乱：低血K+，血Mg2+，低血Na+;注意：（1）心衰时；（2）肝硬化，肾病综合征，恶性高血压。2.高尿酸血症：利尿—细胞外液血容量—近曲小管对尿酸再吸收—诱发或加重痛风发作，停药可恢复，痛风病人慎用。3.高血糖，高血脂症：1）抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用—糖尿病人慎用；2）血清甘油三脂及低密度脂蛋白，胆固醇，高密度脂蛋白—高血脂症者慎用；4.其它：胃肠道症状，过敏反应：溶血性贫血，血小板减少，光敏性皮炎，急性腮腺炎。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide【应用】1.水肿：各种原因引起的水肿：1）轻，中度心脏性水肿疗效较好，注意补K+和调整强心苷剂量，以防血K+过低而引起强心苷中毒。2）肾性水肿：肾功能损害程度轻者疗效好，重者效差。3）肝硬化腹水：与螺内酯合用，以防血K+过低诱发肝昏迷。2.高血压病：治疗高血压病的基础药物之一，多与其它降压药合用，可减少后者剂量，增强疗效，减少不良反应。3.其它：1）尿崩症：有一定疗效：肾性尿崩症；对垂体后叶素（加压素）无效的垂体性尿崩症；2）特发性高尿钙伴有尿结石者。低效能利尿药螺内酯（安体舒通spironolactone）系人工合成的抗激素型利尿药，其化学结构与醛固酮相似。【药理作用】利尿作用：作用特点：1.起效慢，作用弱，维持时间久；口服后1天左右显效，3～4天作用达高峰，停药后仍可维持5－6天；是排钠能力最低的利尿药，其排钠能力为肾小球滤过量的2－3％；一般不作首选，多与其他利尿药合用。2.仅在体内醛固酮增多时螺内酯才有效；对切除肾上腺的动物或患严重阿狄森氏病的病人则无效。3.醛固酮浓度增高时，则可对抗螺内酯的作用。螺内酯（spironolactone）利尿作用机制：竞争性拮抗远曲小管及集合管细胞浆内醛固酮受体，从而干扰受醛固酮调节的K＋－Na+交换过程，产生与醛固酮相反的作用，使尿中Na+,Cl-排出，K+排出留钾利尿药；螺内酯（spironolactone）【临床应用】1.伴有醛固酮增多的顽固性水肿：肾病综合征，肝硬化腹水，较有效；慢性充血性心力衰竭：除非因缺钠而引起继发性醛固酮增多患者外，效果较差；2.与噻嗪类利尿药合用，以对抗其排钾作用；单独应用利尿作用弱，与噻嗪类合用可增强（排钠）疗效，对抗其排钾的不良反应。尤其是在肝硬化水肿病人，可防止因失钾过多所引起的肝昏迷；3.原发性醛固酮增多症螺内酯（spironolactone）【不良反应】1.少数病人可有精神症状，头痛，困倦，精神混乱等；胃肠功能紊乱，皮疹，多毛症，及男子乳房发育等。停药消失；2..长期（或单独）应用可致高血钾:肾功能不全或高血钾禁用。肝功能不良者慎用；严重肝病时，可出现昏睡及暂时性肝昏迷。氨苯喋啶（三氨喋啶triamterne）【药理作用】1.利尿作用：与醛固酮无关：直接抑制远曲小管和集合管K+-Na+交换；长期应用亦可致高血钾症；作用特点同螺内酯；（口服后吸收迅速，1－2小时显效，4－6小时达高峰，可持续12小时）2.促进尿酸排出；氨苯喋啶triamterne【临床应用】与中效或强效利尿药合用，减少其排钾的不良反应；或用于噻嗪类或螺内酯无效的水肿病人。（与螺内酯合用时，亦能加强利尿，排钠及留钾的作用，易致高血钾，故应慎用或不用。【不良反应】较少，偶见恶心，呕吐，腹泻，嗜睡，皮疹等；长期应用可致高血钾症，严重肝，肾功能不全，高血钾患者慎用或禁用。服药后多数患者出现淡蓝色荧光尿。乙酰唑胺（醋唑磺胺acetazolamidediamox）为磺胺的衍生物，【作用与应用】为碳酸酐酶抑制剂：碳酸酐酶CO2+H2OH2CO3H++HCO3-因此,当碳酸酐酶被抑制时,任何需要大量及连续供应H＋及HCO3-的机能活动都将受到抑制。乙酰唑胺acetazolamidediamox1.抑制肾小管上皮细胞内碳酸酐酶：1）使H2CO3的生成减少，H＋的产生随之降低。H+-Na+交换减少，Na+,H2O,HCO3-排出增加，肾小管腔中HCO3－的重吸收不完全肾脏排出大量碱性尿；2）利尿作用弱：利尿作用主要是由于抑制近曲小管的碳酸酐酶，而不影响髓袢升支对Na+的再吸收；3）长期应用引起耐受性及代谢性酸血症：细胞外液中HCO3-肾小管腔中HCO3-作用--目前很少用于利尿。乙酰唑胺acetazolamidediamox2.抑制眼睫状体上皮细胞、中枢神经细胞碳酸酐酶：使房水、脑脊液生成减少；（口服或注射乙酰唑胺均能使青光眼房水的生成速度减慢，病人的眼内压下降，但作用机理未详。）主要用于治疗青光眼，脑水肿。【不良反应】常见为四肢及面部麻木感，困倦；久用可致代谢性酸血症，低血钾，粒细胞减少及肾结石。利尿药的临床应用消除水肿的方法：1.对因治疗：去除病因；2.减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食；3.采用利尿药抑制肾小管对钠