mCRC整体策略下个体化治疗的思考--牛作兴 教授

mCRC整体策略下个体化治疗的思考专业资料仅供医药人员参考P-AVS-2016.02-017ValidUntil2018.02声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考内容概览初始不可切除mCRC患者的治疗策略不同治疗目标指导下的的治疗策略个体化治疗策略思考•肿瘤特征•患者特征•患者意愿初始不可切除mCRC治疗策略初始不可切除辅助化疗MDT转化性化疗姑息化疗潜在可切除不可切除MDT可切除手术治疗决策需要MDT讨论制定明确疗效目标：1.OS是所有患者最终关注的目标2.关注ORR、R0、PFS、QoL、毒性等MDT讨论的临床价值1.LordanJT,etal.EJSO2009;35:302-306.2.DuCZ,etal.WorldJGastroenterol2011;17(15):2013-2018.3.MacDermidE,etal.ColorectalDis2009;11(3):291-295.4.冯青阳,许剑民.中华消化外科杂志2014;13(3):230-234.MDT影响临床治疗决策2•接受MDT治疗的63例CRC广泛性病灶或同时性远处转移患者中，7例初始被认为是无法手术的肝转移，在MDT治疗后变为可手术MDT延长OS1(的一项跨度长达10年的回顾性研究)MDT提高治疗的接受度3•直肠癌患者愿意接受术后辅助化疗(31.3%vs.13%,P0.05)MDT提高患者的依从性4•直肠癌患者愿意接受术后辅助化疗(31.3%vs.13%,P0.05)5年OS：43.3%，49.8%120100806040200012345P=0.0001总生存时间(年)MDT无MDT生存率(%)MDTMDT的治疗目标和策略可能因团队特点和条件各异个体化治疗时代：改善mCRC生存的关键因素创造“治愈的机会”---患者筛选，转移灶的R0手术切除/局部毁损提高一线治疗疗效---全程管理，个体化选择最佳治疗采用“治疗的延续”---多线治疗中采用最佳疗法，维持的选择初始不可切除mCRC治疗策略vanCutsem,etal.WCGC2015.ESMO2015指南NCCN2016v2指南初始不可切除mCRC整体治疗策略选择(基因筛选下)化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普化疗+贝伐珠单抗Irinotecan/FOLFIRI+EGFR单抗其他治疗化疗+EGFR单抗化疗+贝伐珠单抗其他治疗化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普化疗+EGFR单抗其他治疗化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普其他治疗化疗+贝伐珠单抗1L2L3L4L“治疗目标”指导下的的治疗策略---转化治疗治疗目标：1.最终关注的目标：OS2.不同阶段的目标：ORR、R0、PFS、QoL、毒性等以转化治疗为目标的初始不可切除mCRC：RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕妥木单抗）也可使用FOLFOX/FOFIRI+贝伐珠单抗RAS突变型：FOFOXIRI+贝伐珠单抗如何在治疗前定义潜在“可切”标准？潜在可切患者转化治疗后成功手术切除的比例？是否能提前判断哪些患者手术切除后更易复发？潜在可切患者进行转化治疗，临床中需要思考的问题“治疗目标”指导下的的治疗策略---疾病控制一线OS二线OS跨线OS主要研究终点E3200(ITT)ML18147(ITT)2.2months1.4monthsAVF2107(ITT)4.7months均有显著统计学差异贝伐珠单抗一线、跨线显著延长生存获益贝伐珠单抗维持治疗可以进一步延长一线PFSAIO02072CAIRO-31未经治疗的mCRC(n=558)R贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂(4.5个月)贝伐珠单抗+FP贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂PD2PD1未经治疗且不可切的mCRC(n=840)贝伐珠单抗+FP贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂PD1PD2TFS：6.8个月PFS1：6.2个月诱导：6个月TT2PD：13.9个月诱导：4.5个月PFS1：8.5个月1、Koopman,etal.ASCO2014.Abstract35042、ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂(6个月)R个体化治疗策略思考：优化治疗策略的影响因素一线治疗&全程治疗•毒性范围•生活质量•经济因素•灵活性•年龄•既往辅助治疗•体力状态•合并症肿瘤特征TumorCharacteristics患者意愿PatientPreference患者特征PatientCharacteristics•分子标志物•肿瘤部位•肿瘤负荷治疗需要根据患者个体而量身定做“肿瘤特征”指导下的的治疗策略---分子标志物DOI:10.1200/JOP.2015.007898;publishedonlineaheadofprintatjop.ascopubs.orgonOctober6,2015.Sorich,etal.AnnOncol2015全RAS检测：野生患者比例进一步缩减到47%随机研究中5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42%增加个体化治疗的可能性→增加疗效RASMT53%RASWT47%RAS野生型mCRC患者的OS更长OPUS1,2CRYSTAL3,4PRIME5,6FIRE-37,8TRIBE9,10CALGB11,12FOLFOXFOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOXFOLFOX+帕妥珠单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗18.517.822.819.820.020.223.528.419.720.223.925.825.025.628.733.125.834.431.041.729.031.229.932.0KRASRAS1.Bokemeyer.2011;2.Bokemeyer.2014;3.VanCutsem.2011;4.Ciardiello.2014;5.Douillard.2011;6.Douillard.2013;7.Heinemann.2013;8.Stintzing.2014;9.Falcone.2013;10.Loupakis.2014;11.Venook.2014;12.Lenz.2014.(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗随机研究中5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.08(0.97–1.21)p=0.14N研究OS危险比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗1844863971361034401.02(0.75–1.39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外显子2MT0.512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS外显子(95%CI)EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRCSorich,etal.AnnOncol2015BRAF检测：野生患者比例进一步缩减到40%Sorich,etal.AnnOncol2015Sridharan,etal.Oncology2014VanCutsem,etal.AnnOncol2014随机研究中5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42%RAS/BRAFMT60%RAS/BRAFWT40%接近7%mCRC存在BRAF突变BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者Seligmann,etal.ASCO20151L治疗BRAFMTvsBRAFWTOS1L治疗BRAFMT患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAFMT仅有39%，而BRAFWT患者为60%OS预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS预估时间(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWTBRAFMTHR=1.48p0.001BRAFWTBRAFMTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L治疗OSforBRAFMTvsBRAFWT氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案中位OS,月n贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手术mCRC(N=508)贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cycles*交互的P值TRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案BRAF突变型患者能否从抗EGFR单抗中获益？NEnglJMed2013;369:1023-34.“肿瘤特征”指导下的的治疗策略---肿瘤部位•发生率：~40%(上升)•年纪较大的患者•微卫星不稳定•更高的突变发生率•预后较差右侧肿瘤•发生率:~60%•更年轻的患者•WT为主•预后较好左侧肿瘤原发肿瘤部位对于mCRC治疗的重要性？FIRE-3:右侧-vs左侧肿瘤疗效差异西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIHR(95%CI)pvalueHR(95%CI)pvalueOS0.34(0.20–0.57)0.00011.04(0.60–1.81)0.89PFS0.43(0.27–0.68)0.00031.13(0.73–1.75)0.059多元Cox回归分析(OS及PFS):部位(左侧-vs右侧-肿瘤)Heinemann,etal.ASCO2014“患者特征”指导下的的治疗策略---年龄43%患者未接受化疗的原因为年龄问题，仅次于合并症49%43%23%19%6%3%2%4%0%10%20%30%40%50%60%ComorbidityAgePoorperformancestatusorfrailtyAsymptomaticorlowvolumediseaseResectedmetastasesPriortoxicitiesPatientpreferenceOther%未接受化疗患者老年是mCRC患者不能使用化疗的主要原因CT,chemotherapy;mCRCmetastaticcolorectalcancer.ParakhS,etal.JGeriatrOncol.July17,2015.[Epubaheadofprint