卤化丁基橡胶胶塞的应用

-1-注射液用卤化丁基橡胶塞的应用江苏博生医用新材料股份有限公司张恩波一、前言自从国家药监局第13号令《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》宣贯以来，2005年1月1日起各制药企业基本上实现了包装材料的升级换代-由卤化丁基橡胶塞完全替代了天然橡胶塞，丁基胶塞以其优异的化学、物理和生物特性得到制药企业的认可，但是随着使用面的越来越广泛，以及不同企业的制造、使用工艺的不同，也反映出一定的问题，本文将就存在的各种问题进行简单的剖析。二、YBB标准存在的问题YBB标准的制定和实施对于胶塞生产企业的生产和制药企业的选用提供了有力的质量保证手段，但是相关标准在实际应用中也暴露出存在的一些问题：1）标准采用的模糊性：主要体现在药厂对目前使用的YBB标准的理解，不清楚是使用标准还是出厂标准的，由于认识的模糊，总认为达到标准就可以使用，一旦出问题就是胶塞厂的产品质量不好等等，为药品质量埋下隐患。应该明确的是YBB的相关标准为胶塞的出厂标准，是最低要求的标准，药厂可以以此标准作为使用和质量检验的手段之一，但是药厂必须和供应方联合做好相关药品的稳定性试验才能使用。2）规格尺寸的问题现标准中无产品规格尺寸，在实际生产中已造成规格的多样化，生产的模具、瓶子、铝盖、甚至分装机规格出现混乱，导致社会资源的严重浪费，部分药厂已将瓶塞尺寸改为抗生素用的20系列胶塞，在药品实际使用中造成漏夜、胶塞陷进药品中等严重的质量问题，应该及时修订标准并纳入规格尺寸指标。3）安全性评价与保证这是目前标准中最大的问题，从国外使用标准看，除了胶塞产品标准外，还有相关的材料使用规范，如美国的胶塞标准以美国药典（AmericanPharmacopoiea）的规定为准，但同时所用原材料必须符合FDA（美国食品医药管理局）的规定；欧洲胶塞执行欧洲药典（EuropenPharmacopoiea）、DIN（德国标准）、ISO（国际标准）等产品标准，使用的材料还要符合BGVV（德国标准）；-2-而我们的标准YBB00042005注射液用卤化丁基橡胶塞及YBB00052005注射用无菌粉末用卤化丁橡胶塞仅对胶塞产品制定了相关的性能指标，而没有相应配套的材料标准，由于各厂家采用的配方不一样，使用的橡胶助剂品种很多，导致使用的化学原料混乱，存在着使用危险类原料（如致癌性物质）的可能，为社会公众的用药安全埋下重大质量隐患。三、胶塞使用中反映的问题1、胶塞价格问题胶塞价格一直困扰着制药企业和胶塞生产厂家，特别是近阶段由于橡胶短缺造成的价格飞涨，由于我们的标准体系还有待进一步的完善，建议药厂在选择胶塞时，不要把胶塞价格压得过低，以免个别胶塞企业采用替代原料生产的产品进入自己的企业，进而造成药品质量的下降，最终影响到企业的信誉和社会公众的用药安全。2、胶塞穿刺落屑胶塞穿刺落屑主要影响因素包括：1）穿刺针的质量；2）胶塞配方的组成，低硬度、低摩擦阻力有利于减少落屑；3）胶塞的结构，穿刺部位厚度小有利于减少落屑；4）操作者的因素：穿刺的速度慢、垂直穿刺、正确选择穿刺部位都有利于减少落屑；5）应用环境（灭菌温度、时间、次数、压盖的松紧、临床用药环境温度）也很重要。*其中穿刺针的质量对落屑影响最大3、胶塞跳塞现象胶塞跳塞现象主要影响因素包括：1）玻瓶瓶口结构不合理；2）胶塞与瓶子尺寸配合不一致（如玻璃瓶口直径偏小）；3）硅油含量偏高；4）胶塞硬度偏高；5）压盖机压盖时力度与速度不当。*其中关键是瓶口规格和尺寸4、胶塞走机不畅胶塞走机不畅主要影响因素包括：1）胶塞硬度过低；2）胶塞尺寸与分装机轨道不适合；3）胶塞表面硅油含量偏低；4）胶塞清洗温度过高。*关键是胶塞表面不滑爽5、挂珠现象-3-挂珠现象主要影响因素包括：1）胶塞表面硅油量大；2）胶塞表面硅油分布不均匀；3）胶塞内部低分子有机物析出；4）玻璃瓶清洗不净。*关键是胶塞表面的硅油量和硅化均匀度6、胶塞漏液掉针现象胶塞漏液掉针现象主要影响因素包括：1）临床使用操作不规范（同一部位多次穿刺）；2）胶塞穿刺部位厚度太小；3）没有使用高强度铝盖；4）胶塞、铝盖、玻瓶瓶口尺寸不匹配；5）压盖机压盖不紧。*关键是临床使用、胶塞穿刺部位尺寸和铝盖强度7、不溶性微粒超标不溶性微粒超标的主要影响因素包括：1）胶塞表面硅油量过大；2）胶塞表面硅化不均匀；3）测试方法不当，检测时一定要按标准使用水平圆周振荡器、三角烧杯，避免使用往复式振荡器和三角烧瓶。*其中胶塞表面硅化均匀度、测试仪器的选择影响最大8、可见异物问题可见异物问题主要影响因素包括：1）胶塞表面硅油量过大、硅化不均匀；2）胶塞表面吸附的微粒；3）胶塞内部迁移出的物质；4）胶塞与药物的接触面积；5）胶塞与药液产生的某些化学反应；6）质量及清洗干净程度。*其中胶塞表面硅油量、硅化均匀度、胶塞内部迁移出的物质、玻瓶材质影响最大9、胶塞的硅化等级胶塞表面硅化是生产和使用工艺的需要，硅化等级是表征胶塞表面硅油含量的，但是由于硅化方法和工艺的局限，目前国内外还没有一种比较科学的方法来直接反映胶塞表面的硅油含量和均匀度，各个胶塞生产厂家基本上是根据一次清洗胶塞数量加入的硅油量来制定一个间接反映本公司胶塞硅化量的指标，各个厂家的生产工艺不同，因此各家胶塞的硅化等级标准无法统一，没有参比意义。*关键是胶塞硅化的均匀度10、胶塞的储存期胶塞的储存期没有特别的规定，由于卤化丁基橡胶结构近似饱和，耐老化性优异，并且密封在双层塑料袋中，可以长期储存，考虑到两个方面因素：1）长-4-时间存放，胶塞表面会吸附进部分硅油；2）长期在塑料袋中储存，胶塞受到挤压会产生不可恢复的变形，影响使用，因此建议胶塞在生产后六个月内使用。四、影响胶塞洁净度的因素1、胶塞洁净度的概念及测试方法实际应用表明，胶塞表面干净程度以及内部溶出物的多少，直接影响其与药物的相容性，因此我们可以使用胶塞洁净度来表征或描述胶塞表面吸附的可见、不可见异物、胶塞内在的可浸出的物质。2、胶塞洁净度测试方法所有测试都在胶塞的水萃取液中进行，大多数的可萃取物质(如硫化剂中可被氧化的物质、硫化剂和填料中的锌及其重金属、促进剂中的含硫物质和其它非挥发性的污染物等等)都是本身就有害或在与药品接触后影响药品质量和储存的。常用的指标测试包括：萃取液透明度、颜色和可见异物的测试；酸碱滴定测试酸/碱性物质的含量；紫外光谱(220-360nm)测试促进剂/防老剂的含量；蒸发后的残渣重量评估可抽出的不挥发物质；滴定法测试还原(易被氧化的)物质；比色法测定可抽出的锌/重金属(铅)等等。3、影响胶塞洁净度的因素1）配方成份包括：硫化剂/促进剂品种和用量、防老剂品种和用量、硫化活性剂品种和用量、软化增塑剂品种和用量、橡胶中低聚物的含量等。2）工艺过程包括：混炼工艺/混炼胶的不均匀性、硫化工艺/硫化程度的不均匀性；胶塞的除边/冲刀不合理的冲切次数；胶塞清洗烘干/胶塞的摩擦造成微粒的脱落；胶塞的清洗/再清洗和重复使用；运输过程中的摩擦及可能的污染等。4、改善胶塞洁净度的途径采用先进的配方设计理念，以安全、环保为首要设计原则。配方成份/原材料尽量选择高纯度的助剂，使用低添加剂含量的卤化丁基橡胶，避免使用有机染料、避免使用易被萃取的油与软化剂。1）配方中硫化体系的选择：避免使用传统的、含有机硫的成份；采用高效-5-率的硫化系统(硫化剂含量低)；禁止使用可产生亚硝胺类的硫化促进剂；禁止使用有致癌性的助剂如HVA-2等。2）胶塞生产过程的洁净控制：控制混炼工艺，保证胶料的均匀；稳定的硫化条件，确保胶塞硫化的均匀程度；避免整个生产工艺过程空气灰尘、水汽、人员、机器接触带来的污染；避免包装、运输过程的污染。3）胶塞的覆膜：不用硅化；避免胶塞内部物质的释放。五、合理的使用胶塞1、胶塞厂家的选择合格胶塞生产企业应有稳定的质量保证体系；有符合药品使用要求的胶塞产品；有连续供货的能力；有严格的管理体系；有良好的质量信誉；有稳定的、先进的研发队伍以及良好的发展空间。2、胶塞与药物稳定性试验1）胶塞使用前必须进行药品相容性试验，由于胶塞封装后会与药物接触，从而可能发生胶塞-药物的相互作用：吸附作用—药物在胶塞表面上浓缩，吸收作用—药物在胶塞内扩散；渗透作用—内外通过胶塞传输；释放作用—胶塞表面吸附颗粒混入药物内；浸出作用—胶塞抽出物混入药物内；化学作用—胶塞释放或浸出物与药物的化学反应。由于存在着发生上述现象的可能，相关的试验是必须的。*其中关键是释放作用和浸出作用2）胶塞与药物相容性的筛选胶塞与药物相容性的筛选原则，最好用覆模的胶塞作参考标准，使用硼硅玻璃瓶，避免系统的误差，采用药典或相关标准推荐的加速试验方法，增加胶塞暴露于药物中的表面积等手段，考察相关胶塞与药品的相容性；考察的一般性指标包括：观察药品水溶液的物理性状：色泽的变化、透光率、可见异等；测试药品水溶液的生物和化学性能：pH值变化、紫外光吸光度、有效成份的含量或药效、其它特殊指标的测定等。3、胶塞的清洗目前药厂采用的清洗方法主要是全自动清洗机或气冲振荡清洗方法，两种各-6-方法各有优缺点，需要关注的重点是：1）控制水温，清洗水温度最好控制在40～50℃；2）避免使用酸碱再次处理；3）避多次重复洗涤，尽量减少胶塞的摩擦；4）清洗系统要有漂洗过程，要有溢流装置，尽量不使用二次过滤的循环水，用注射水漂洗至胶塞可见异物合格。4、胶塞的压盖1）选用结构、尺寸合适的合金铝盖；2）选用合格的、强度高的铝塑盖；3）选用弹性好、压缩变形低的胶塞；4）选用冠部厚度足够的胶塞；5）选用瓶口尺寸精确、强度高的玻瓶；6）合适的压盖机械。*关键是保证足够的密封力六、胶塞发展趋势随着橡胶新材料、新工艺的不断出现，以及胶塞研发技术的不断进步，胶塞的发展趋势将在如下几个方面有所展现。1）新型橡胶材料的开发应用：医用级热塑性弹性体的出现，使得胶塞生产像塑料加工那样容易，而且不使用任何硫化剂，胶塞内部无不良残留物，国外已有厂家开发应用；埃克森公司开发的Exxpro弹性体，胶内添加剂极少，非常适用于生产超洁净胶塞。2）胶塞的镀膜或覆膜随着胶塞镀膜或覆膜技术的进一步成熟，通过胶塞表面复合隔阻层，提高了胶塞与药物的相容性，为特殊药品的使用提供了质量保证。目前国内外比较成熟的覆膜技术包括：聚二甲基硅氧烷涂膜丁基橡胶胶塞；聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶胶塞；聚对二甲苯真空镀膜丁基橡胶胶塞。3）“超洁净”胶塞采用新型橡胶或新型硫化体系，制造具有如下特性的胶塞，以满足新型药品的要求：胶塞低萃取性有利于与药品的相容性；低硫化剂含量；无硫和无锌硫化体系。4）无硅化胶塞胶塞表面硅油是影响药品稳定性的主要原因之一，不用或少用硅油可以明显改善胶塞的性能，通过胶塞模具表面的合理设计，可以减少或消除清洗和灭菌时出现的发粘问题；在胶塞表面涂覆反应性硅氧烷（如美国west公司的B2胶塞），-7-通过一定的聚合条件形成一层光滑的隔阻膜。七、结语尽管胶塞行业很小，但是它的产品质量直接关系到社会公众的用药安全，关系到国计民生，不论是政府的政策制定、相关的标准的修订，还是胶塞生产企业、应用单位，都应以人民大众用药安全和社会利益为重，尽快尽早解决我们在生产制造和使用中存在的问题，完善配套的措施，进一步提高胶塞的质量，确保胶塞行业的稳定发展。