合成雄激素

第十五章性激素和肾上腺皮质激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）第一节甾类的化学和作用机理（ChemistryandActionMechanismofSteroids）一、化学结构和立体化学纸平面上方或前方为β-面（其上取代基用实线表示）；纸平面下方或后方为α-面（其上基团用虚线表示）。CH3CH3ABCDHHH123451067891112131415161718192021222324252627（一）5α-系和5β-系甾核四个环的实际稠合方式主要表现为A/B顺式（cis）和反式（trans）两种，其特征是5-H的取向，即5α-H和5β-H。甾类化合物由此可分为5α-系和5β-系两大类。5α-系5α-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5－H为α型，该类甾类化合物称为5α-系。HHHtranstransoidtranstransoidtransCH3CH3589101413反式AB5β-系5β-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为β型，称为5β-系。CH3CH3HHHcisCH3CH3BA顺式（二）直立键（Axial）和平伏键（Equatorial）与环平面垂直的键称为直立键或a键；与环平面平行的键称为平伏键或e键。,ea,ea二、结构分类和命名母核名5α-孕甾烷Pregnane5α-雄甾烷Androstane5α-雌甾烷Estrane结构特征C17乙基C10角甲基C13角甲基＋＋＋－＋＋－－＋H3CH3CHCH3HCH3CH3HOOOOHOR可的松（Cortisone）R＝H17α,21－二羟基孕甾－4－烯－3,11,20－三酮17,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trioneR=CH3CO17a，21－二羟基孕甾－4－烯－3，11，20－三酮21-醋酸酯17,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trione21-acetateOO黄体酮（Progesterone）孕甾－4－烯－3，20－二酮Pregn-4-en-3,20-dioneOHO睾酮（Testosterone）17β－羟基－雄甾－4－烯－3－酮OHHO雌二醇（Estradiol）雌甾－1，3，5（10）－三烯－3，17β－二醇17-hydroxy-androst-4-en-3-oneestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol第二节雄激素和同化激素一、概述OHO雄素酮,1931OHO去氢表雄酮,1934OHO睾酮,1935睾酮、雌二醇和黄体酮的生物合成HOO孕烯醇酮5－烯－3－羟基甾脱氢酶3－氧甾－4－烯－异构酶OO黄体酮17－羟化酶HOOOH17a-羟基孕烯醇酮17，20－裂解酶OHO去氢表雄酮OO雄烯二酮芳构酶OHO雌酮OHO睾酮芳构酶OHHO雌二醇5－烯－3－羟基甾脱氢酶3－氧甾－4－烯－异构酶二、合成雄激素和同化激素（一）合成雄激素（二）同化激素（一）合成雄激素1.为增加睾酮的作用持续时间，将17β－羟基酯化，得到睾酮的长效衍生物。2.在17α－位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。OROR=H睾酮R＝CH3CH2CO-丙酸睾酮R=CH3(CH2)5CO-庚酸睾酮R=C6H5CH2CO-苯乙酸睾酮甲睾酮（Methyltestosterone）OHOCH317β－羟基－17α－甲基－雄甾－4－烯－3－酮17β-hydroxy-17α-methylandrost-4-en-3-one甲睾酮的合成AcOO醋酸孕双烯醇酮HONH2.HCl肟化AcONHOPOCl3贝克曼重排NHCOCH3AcO水解HClOAcO醋酸去氢表雄酮OHAcO格氏反应CH3MgBrCH3H2SO4水解OHHOCH3沃氏氧化OHOCH3[(CH3)2CHO]3Al环己酮甲睾酮（二）同化激素OHOCH3HOH2.10位无甲基的雄激素苯丙酸诺龙OCOCH2CH2C6H5O羟亚甲基19－去甲基1.2位取代的甲睾酮羟甲烯龙同化作用是甲睾酮的3倍雄激素作用其为1/2同化作用与母体相同雄激素作用大为降低三、构效关系全反式甾类骨架；3－酮和3α－OH的引入增强活性；17β－OH对活性至关重要，其酯化物有长效作用；17α－甲基引入使具口服作用。2位引入如羟亚甲基等基团，增强同化活性，19－去甲雄激素能增加同化作用。第三节雌激素OHO雌酮OHHO雌二醇16－羟化酶16a－羟化酶OHO16－羟基雌酮OHOHHO雌三醇OH不能口服雌激素的结构特征（1）雌激素的骨架特征是A环为芳香环，没有C10角甲基。（2）3-位上均有一个酚羟基，在17位必须具有含氧功能团，以C17β-羟基效力最强。一、甾类雌激素（一）雌二醇的酯雌二醇的3和17β－都有羟基，通过成酯修饰，使成为长效肌肉注射药物。OR1ROR=C6H5CO-,R1=H-3-苯甲酸雌二醇R=R1=C2H5CO-3,17-二丙酸雌二醇R1=CH3(CH2)3CO-,R=H17-戊酸雌二醇（二）炔雌醇及其醚解决雌二醇口服问题的成功方法是在17α－位引入乙炔基来稳定17β－羟基。OHROR=H-炔雌醇R=CH3-美雌醇R=炔雌醚CCH炔雌醇（Ethinylestradiol）19-去甲－17α－孕甾－1，3，5（10）－三烯－20－炔－3，17－二醇。17α-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此时，17位羟基由仲醇变成叔醇，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化和进行轭合反应，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。OHHOCCH二、非甾雌激素HOOH己烯雌酚OOOHHOOHOOOHHOOHO考迈斯托醇金雀异黄素三、构效关系甾类雌激素基本结构特征是A环芳构化和3－OH。甾类有三个基本要求：17β－OH；3－OH与17β－OH之间保持一定距离；是一个平面的疏水分子。雌二醇成酯，长效；17α－乙炔基，口服。甾核不是雌激素必需的。HOOHOHHO第四节孕激素（Progestins）一、合成的孕激素OO黄体酮HOHOHOHO去氢表雄酮5β－孕甾烷－3，20－二醇不能口服（一）黄体酮的衍生物OOORR=H无活性R=CH3CO-口服，有一定活性R=C5H11CO-己酸孕酮，长效OOOCOCH3CH3醋酸甲羟孕酮OOOCOCH3CH3醋酸甲地孕酮OOOCOCH3Cl醋酸氯地孕酮增强活性，可口服增强活性（二）17－去侧链的孕激素OHOCCH炔诺酮OHOCCH妊娠素,1937口服孕激素OO活性增强1944年，口服孕激素炔诺酮的合成OOCH2OHH2CrO4氧化OOCOOHHClOOHCCK乙炔化OHOCCH脱羧炔诺孕酮（18－甲基炔诺酮）OHOCCHOHOCCH孕二烯酮活性是炔诺酮5～8倍活性是左炔诺孕酮2倍OHCCH去氧孕烯口服，活性是炔诺酮18倍（二）构效关系黄体酮引入17α－OH并酯化，作用时间长；分子中引入Δ6、6－CH3、6－Cl能增强活性，可口服。妊娠素移去C19位甲基，活性增强；18位增加一个甲基，活性又可大幅提高；在11位引入亚甲基可使活性进一步提高；在B环和D环引入双键也能增强孕激素活性。四、孕激素拮抗剂米非司酮OHOCNCH3H3CCCH3第五节肾上腺皮质激素一、概述肾上腺位于肾的上内侧，其髓质分泌儿茶酚胺，而皮质合成肾上腺皮质激素。OOOHHOOHOOOHOOH氢化可的松可的松糖皮质激素氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为糖皮质激素（Glucocorticoids）。同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基OOOHHOOOOHOOOOHOOOHOH皮质酮去氢皮质酮去氧皮质酮17α－OH－去氧皮质酮OOOHOHOCHOOOOHHO醛固酮盐皮质激素盐皮质激素留钠排钾作用，具有影响体内盐水平衡有的17α-羟基，有的仅有11位含氧基团，有的两者都没有激素基本结构特征皮质激素基本结构特征：C3羰基、Δ4和17β-酮醇侧链。糖皮质激素必须同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基。盐皮质激素有的17α-羟基，有的仅有11位含氧基团，有的两者都没有。二、糖皮质激素的发展氢化可的松21－OH酯化，得前药，更稳定。如醋酸氢化可的松，注射后长效。OOOHORHO氢化可的松R=H-醋酸氢化可的松R=CH3CO-氢化可的松琥珀酸钠R=Na+-OOCCH2CH2CO-氢化可的松磷酸钠R=Na2O3P-9α－卤素，活性与卤素大小成反比。如氟氢化可的松及其醋酸酯。OOOHORHO氟氢化可的松R=H-醋酸氟氢化可的松R=CH3CO-F9α氟氢化可的松活性增加11倍，盐皮质激素副作用增加300～800倍Δ1－衍生物，活性强，副作用较低，如泼尼松、氢化泼尼松。OOOHORHO氢化泼尼松R=H-醋酸氢化泼尼松R=CH3CO-氢化泼尼松磷酸钠R=Na2O3P-构型由椅式变为船式16α－OH引入使盐皮质激素副作用降低OOOHOHHOOHF曲安西龙OOOOCOCH3HOOFCH3CH3曲安奈德为稳定17β－酮醇侧链，引入16－甲基，增强活性，显著降低钠潴留副作用，如地塞米松。OOOHOHHOCH3F地塞米松OOOHOHHOCH3F倍他米松6α－引入甲基或氟，增强活性OOOOHHOOFCH3CH3氟轻松F地塞米松地塞米松具有最强抗炎作用的肾上腺皮质激素。OOOHOHHOCH3F三、构效关系（一）整体分子的构效关系OHOCH3OHOCH3OH全反式的主链对于活性是必要的。在分子的β－面引入大的取代基，分子失去糖原活性；在分子的α－面则没有这种影响。（二）取代基对活性的影响Δ4－3－酮和17β－酮醇侧链是皮质激素的基本结构。11β－OH（或11－羰基）和17a－OH是糖皮质激素的特征基团。Δ1能增强糖皮质激素活性；9a－F能增强活性（通过诱导作用和防止11β－OH氧化）；16a－OH，17a－OH，16－CH3和17a－CH3能减弱钠的潴留；6位取代和2－CH3能增强皮质激素活性。五、肾上腺皮质激素拮抗剂（一）抗盐皮质激素OOOSCH3O螺内酯（二）抗糖皮质激素OHOCNCH3H3CCCH3米非司酮