库欣综合征

2020/1/16Cushing综合征Cushing,ssyndrome上海交大附属新华医院内分泌科胡静芳2020/1/16目的要求掌握Cushing综合征实验室检查的要点掌握Cushing综合征的诊断步骤和治疗原则了解Cushing综合征基本概念和病因分类了解Cushing综合征的临床表现与体征2020/1/16下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴下丘脑CRH垂体ACTH肾上腺皮质F2020/1/16肾上腺解剖图ZonaglomerulosaZonafasciculotaZonareticularis2020/1/16Cushing综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗2020/1/16定义各种病因引起肾上腺分泌过多的糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称Cushing病(Cushingdisease)，占70%2020/1/16病因分类依赖ACTH的Cushing综合征1.Cushing病2.异位ACTH综合征不依赖ACTH的Cushing综合征1.肾上腺皮质腺瘤2.肾上腺皮质癌3.不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节增生(Meador综合征)，可伴Carney综合征4.不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节增生2020/1/16Cushing综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗2020/1/16Cushing综合征的临床表现1.典型表现满月脸（moonfacies）、多血质外貌（facialplethora）、向心性肥胖（centralobesity）、痤疮（acne）、紫纹（violaceousstriae）2.重型高血压（hypertention）、低血钾性碱中毒、体重减轻、浮肿2020/1/16脂肪代谢障碍皮质醇↑脂肪动员↑阻止Glu进入脂肪细胞→脂肪合成↓糖异生↑→血糖↑→Ins↑→脂肪合成↑脂肪再分布向心性肥胖、满月脸2020/1/16MoonfaciesCentralobesityBuffalohumpOverhangingobdomen2020/1/16糖代谢障碍皮质醇↑糖异生↑肝Glu输出↑拮抗Ins→Glu利用↓糖耐量减低、糖尿病2020/1/16蛋白质代谢障碍皮质醇↑→蛋白质分解↑→蛋白质合成↓蛋白质消耗皮肤菲薄紫纹（下腹部、臀部、大腿内侧）毛细血管脆性↑肌肉萎缩骨质疏松、压缩性畸形、骨折2020/1/16Violaceousstriae2020/1/16电解质紊乱排K+（肾上腺癌、异位ACTH综合征）低钾碱中毒乏力肾脏浓缩功能↓潴Na+（脱氧皮质酮）轻度水肿2020/1/16心血管病变血压升高皮质醇↑→血管对儿茶酚胺敏感性↑脱氧皮质酮→潴Na+血浆肾素↑→血管紧张素II左室肥大、心衰、脑血管意外，动脉、肾小动脉硬化→永久性高血压2020/1/16感染免疫力↓巨噬细胞对抗原的固定、吞噬和杀伤能力↓中性粒细胞的移行、吞噬作用↓抗体形成受抑各种感染机会↑感染容易扩散、难以控制体温不升、WBC可以正常皮肤真菌感染、泌尿系统感染2020/1/16造血系统红细胞、血红蛋白↑多血质面容白细胞、中性粒细胞↑淋巴细胞↓2020/1/16facialpletheraacne2020/1/16性功能障碍女性痤疮、多毛月经不规则、减少或闭经女性男性化乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大男性性功能下降、阴茎变小、睾丸变软、变小2020/1/16精神障碍情绪不稳、烦躁、精神变态、抑郁和躁狂交替、欣快感、失眠、记忆力↓可能原因皮质醇可调节情感、认知和成瘾行为可逆性损害海马过早出现大脑皮层萎缩2020/1/16皮肤色素POMCACTH、―MSH皮肤色素加深：皱折处异位ACTH综合征严重Cushing病2020/1/16Cushing综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗2020/1/16依赖垂体ACTH的Cushing病占70%，多见于25-45岁，年龄最小7月,男:女1:3-8ACTH增多的病因ACTH腺瘤自主性分泌ACTH大腺瘤：10%，占位症、视交叉压迫微腺瘤(ø1CM)：80%2020/1/16ACTH细胞癌（个别）侵蚀邻近组织，远处转移ACTH细胞增生：0-14%可为弥漫性、局灶性或形成多个结节原因：下丘脑CRH分泌增多异位肿瘤分泌过多的CRH2020/1/16ACTH增多的后果双侧肾上腺皮质弥漫性增生（束状带或伴网状带）大剂量DXM抑制试验（+）ACTH兴奋试验（+）病程长，部分肾上腺皮质呈大结节性增生(ø0.4CM),可转为自主性大剂量DXM抑制试验（-）ACTH兴奋试验（+）2020/1/16异位ACTH综合征约占10%垂体外的恶性肿瘤分泌ACTH或ACTH类似物病因肺癌尤以小细胞型肺癌50%胸腺瘤或胸腺类癌10%胰岛肿瘤10%支气管类癌5%2020/1/16临床分型缓慢进展型类癌多见急速进展型恶性肿瘤多见Cushing综合征表现不典型对CRH、大剂量DXM无反应支气管类癌分泌的ACTH特殊、可被大剂量DXM抑制2020/1/16肾上腺皮质腺瘤15-20%，多见于成人、男性多为单个、ø3-4CM、重40g±包膜完整，切面黄色或黄褐色腺瘤外肾上腺皮质萎缩血CRH、ACTH↓CRH(-)、ACTH(-)、大剂量DXM(-)2020/1/16肾上腺皮质癌5%，多见儿童或60岁以上者，病情重，发展快瘤体大、ø5-6CM、重100g，包膜不完整，切面出血，坏死，肿瘤转移重度Cushing综合征表现高血压、低血钾、雄激素过多表现腹痛、包块、转移癌症状2020/1/16不依赖ACTH的双侧小结节增生又称Meador综合征原发性色素性结节性肾上腺皮质病(primarypigmentednodularadrenocorticaldisease,PPNAD)罕见(80例)，多见青少年或儿童肾上腺皮质增大不明显含很多有色素的小结节（5mm）2020/1/16临床表现同一般Cushing综合征部分伴Carney综合征皮肤粘膜色斑间叶细胞瘤（心房粘液瘤）外周神经损害血ACTH低或测不到、DXM(-)发病机制自身免疫：ASI(adrenal-stimulatingimmunoglobulin)遗传：2p16突变2020/1/16不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生双侧肾上腺结节性增生，重量24g-500g,平均200g含有多个ø5CM非色素良性结节血浆ACTH低或测不出，大剂量DXM（-）2020/1/16病因不明部分病例由Cushing病转变而来，结节自主性分泌个别为胃抑肽依赖性Cushing综合征清晨F不高，进餐后升高个别注射AVP后血F升高一倍肾上腺皮质细胞上有AVP的V1a型受体2020/1/16Cushing综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗2020/1/16诊断功能诊断病因诊断病理诊断2020/1/16功能诊断临床表现糖皮质激素分泌失常皮质醇分泌节律消失8Am276±66nmol/L4Pm129.6±52.4nmol/L12Pm96.5±33.1nmol/L2020/1/16尿17-OHCS55mol/24hr尿游离皮质醇304nmol/24hr小剂量DXM抑制试验(0.5mgq6h2d)尿17-OHCS下降不超过50%尿游离F不低于55nmol/24hr2020/1/16病因诊断血浆ACTH测定大剂量DXM抑制试验2mg,q6h2dACTH兴奋试验CRH兴奋试验Cushing病（CRH兴奋试验3）缓慢型异位ACTH综合征（1.8)2020/1/16Cushing综合征的病因临床表现、血F、UFCLDDST抑制不抑制排除CS疑似CS(排除假性CS)HDDST抑制不抑制CD(需排除支气管类癌)不依赖ACTH的CS异位ACTH综合征影像学检查寻找原发病因2020/1/16病理诊断影像学检查X摄片、蝶鞍CT、MRI肾上腺B超、CT、MRI131I-胆固醇扫描2020/1/16鉴别诊断1.单纯性肥胖血皮质醇节律正常皮质醇、尿17-OHCS可被小剂量DXM抑制2020/1/162.假性Cushing综合征血尿F升高，不被小剂量DXM抑制酗酒伴肝损戒酒后一周，血尿F恢复正常抑郁症但无Cushing综合征的临床表现2020/1/16Cushing综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗2020/1/16Cushing病微腺瘤经蝶窦切除（首选）:创伤小，并发症少未能摘除或不能作垂体手术病情重肾上腺全切或次全切除＋垂体放疗（Nelson，sSyndrome）轻症、儿童放疗＋阻滞皮质激素合成的药物2020/1/16大腺瘤开颅切除肿瘤＋放疗药物辅助治疗伴PRL升高：溴隐亭血清素拮抗剂：赛庚啶-氨基丁酸促动剂：丙戊酸钠阻滞肾上腺皮质激素合成药物双侧肾上腺切除2020/1/16不依赖ACTH的Cushing综合征肾上腺腺瘤：腺瘤摘除术替代治疗：可的松25~37.5mg/天氢可20~30mg/天肾上腺腺癌：手术治疗或药物治疗不依赖ACTH的小结节或大结节性双侧肾上腺增生双肾上腺切除，术后替代治疗2020/1/16异位ACTH综合征治疗原发肿瘤不能根治者用阻滞皮质激素合成药2020/1/16阻滞肾上腺皮质激素合成的药物双氯苯二氯乙烷（米托坦，o,p`-DDD）机理抑制合成皮质醇的多种酶使肾上腺皮质束状带和网状带出血、坏死、萎缩用法：2~6g/天补充糖皮质激素副作用：恶心、头昏、头痛、乏力2020/1/16美替拉酮(metyrapone)机理抑制11β-羟化酶，阻断皮质醇合成的最后步骤用法：2~6g/天观察指标:血皮质醇适应证：术前准备，危重病人无法手术者2020/1/16氨鲁米特机理抑制胆固醇转变为孕烯醇酮用法：0.75~1g/天阻滞碘代谢，故不能长期使用2020/1/16酮康唑(ketoconazole)机理抑制线粒体细胞色素P450依赖酶包括胆固醇碳链酶11β-羟化酶用法：1~1.2g/天，维持剂量0.6~0.8g/天副作用：胃肠道症状、肝功能损害2020/1/16总结重点：Cushing综合征的诊断步骤难点：Cushing综合征的实验室检查及应用2020/1/16复习思考题Cushing综合征病因及分类Cushing综合征临床表现及发病机理Cushing综合征的诊断步骤2020/1/16