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提高抗菌药物应用水平遏制细菌耐药陈保红本讲内容第一部分：抗菌药物临床应用基本原则第二部分：抗菌药物简介第三部分：围手术期抗菌药物的预防性应用第四部分：2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案(卫办医政发〔2012〕32号)重点内容第五部分：抗菌药物临床应用管理办法绪言人类在抗菌药物开发应用所获巨大成就面前，开始藐视感染性疾病的危险，对抗生素及合成抗菌药物的应用也变得为所欲为。但这种自信很快就被严酷的事实所打碎，原本有效的抗菌药物已经不再能有效控制感染了。2011年世界卫生日主题抵御耐药性—今天不采取行动，明天就无药可用全球重视抗菌药的合理应用滥用抗菌药物的危害（1）诱发细菌耐药（2）损害人体器官（3）导致二重感染（4）浪费医药资源（5）造成社会危害滥用抗菌药物的成因医生对抗菌药物的效果期望太高。医生对抗菌药物的耐药性危害认识不足。病人无知，要求用，医生迎合病人。处分权的不当使用，不懂照开照用。个人利益驱使。微生物实验室作用滞后。管理、制度、监督机制不健全。法规的强制性差，还是得靠自律。第一部分：抗菌药物临床应用基本原则抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面：1、有无指征应用抗菌药物。2、选用的品种及给药方案是否正确、合理。抗菌药物的不合理应用：1、无指征的预防用药；2、抗菌药物品种、剂量的选择错误；3、给药途经、给药次数及疗程不合理等。一、抗菌药物治疗性应用的基本原则：(一)、细菌性感染者，才有指征应用抗菌药物。1、根据症状、体征及实验结果诊断，或病原检查确诊。2、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝感杆、支原体、衣原体等病原微生物所致的感染。缺乏细菌及病原微生物感染的证据，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。(二)、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。药物选用应根据病原菌种类及病原菌的药敏或耐药的结果而定。住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取标本送细菌培养。(三)、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。抗菌谱抗菌活性人体药代动力学（吸收分布代谢和排出过程）。(四)、应综合患者病情，病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案。原则：根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案。包括药物的选用品种、剂量、给药途经、疗程及联合用药等。1、品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。2、给药剂量：重症感染（败血症等）和药物不易达到部位的感染（CNS等），剂量宜较大，单纯下UTI应用小剂量。3、给药途经：轻症口服、重症和全身性感染先静脉给药确保药效。病情好转改口服。4、给药次数为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染病原菌，应根据药动学、药效学相结合的原则给药。如：青霉素、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、噁唑烷酮类、克林霉素等属时间依赖性抗菌药物，药物浓度超过MIC时杀菌速度与药物剂量无关与药物浓度超过MIC的时间有关,可适当地增加给药次数，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类属浓度依赖型抗菌药物，杀菌效果与药物的峰浓度有关，具有首次接触效应和抗菌药物的后效应，可每日给药1次。（重症感染者例外）5、疗程抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后3－4天。（73－96小时）。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌、结核要较长疗程方能治愈，并防止复发。6、抗菌药物的联合应用要有明确指征1原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染。如结核病、深部真菌病。5由于药物协同抗菌作用，联合用药时可将毒性大的抗菌药物剂量减少.如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合。联合用药方法：1、通常采用2种药物联合。2、3种及3种以上药物只适用于个别情况：结核。(五)、抗菌药物的局部应用抗菌药物的局部应用宜尽量避免：局部应用很少被吸收，不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导到耐药菌产生。局部应用原则：全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度可加用局部给药作为辅助治疗。中枢神经系统感染时某些药物可以鞘内注射。厚壁性脓肿可注入抗菌药物及眼科感染的局部用药。某些皮肤表层及口腔、阴道等粘膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用。局部用药应选用刺激性小、不易吸收、不易产生耐药性、不易过敏的药物。应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。如：青霉素、头孢菌素易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。按抗菌药物对细菌的作用机制分类1.杀菌剂杀灭繁殖期细菌（一类）①β－内酰胺类：青霉素、头孢菌素②非典型β－内酰胺类③糖肽类：万古霉素、去甲万古、替考拉宁④喹诺酮类⑤噁唑酮类：利奈唑胺杀灭静止期细菌(二类）：氨基糖甙类、多粘菌素Ｂ类2.抑菌剂快速抑菌剂（三类）：大环内酯类、四环素、林可霉素、慢速抑菌剂（四类）：磺胺类及增效剂抗菌药物联合效果：相关作用①第一类（繁殖期）+第二类（静止期）→协同作用或增效作用②第一类+第三类→出现拮抗作用③第一类+第四类→不宜联合使用④第二类+第三类、第四类→协同、相加作用⑤第三类（速效抑菌）+第四类（慢效抑菌）→相加作用抗菌药物联合效果：相关作用⑥先用第三类或第四类后加用第一类→无效功效与作用点相同的抗菌药物避免联用！以防增加毒副作用和细菌耐药性。二、抗菌药物预防性应用的基本原则(一)、内科及儿科预防用药。抗菌药物的预防应用仅适用于少数经临床实践证明确有效果者。预防用药的目的在于防止一、二种细菌引起的感染，不能盲目地联合广谱抗菌药或多种药物预防多种细菌感染，反而有可能引起高度耐药菌感染而更难以控制。仅适用于对有可能短期内起到预防效果的情况，一般不宜长期应用抗菌药物预防感染,如原发病可以治愈或缓解预防可能有效，反之尽量不用或少用。不宜常规预防性应用抗菌药物：1、病毒性疾病（普通感冒、麻疹、水痘）2、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。(二)、外科手术预防用药外科手术预防用药目的：预防手术切口感染，以及清洁－污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。三、关于合理用药可用口服不用注射可以单用不用联合避免同一类药物多种联合避免同一类药物之间换药避免无指征地使用高档抗生素总体控制抗生素用量四、经验治疗抗菌药物治疗1.目标治疗2.经验治疗不是凭个人经验不是凭推销商的介绍不是单纯的用药习惯更不是个人偏好目标（靶向）治疗(targattretment)诊断确定的特定病原体的选择性（高度敏感、窄谱或相对窄谱）抗生素治疗。优点：针对性或特异性强；避免耐药；疗效有信心（就药物而言）；减少不良反应；节约医疗资源。难点：病原学诊断困难（敏感性、特异性低）；耗时，会延误治疗，影响预后；感染性疾病本身的复杂性、“诡秘”性。经验性治疗（empirictretment)的表述实用抗菌药物学（戴自英主编，1992）抗菌药物依据其体外抗菌活性、药动学参数、不良反应发生率、临床应用效果、细菌耐药性以及药物供应、价格等方面，而被评定为不同微生物感染和感染性疾病的首选药物和可选药物，此即所谓“经验性治疗”。实用抗菌药物学（戴自英、刘裕昆、汪复主编，1998）抗菌药物的治疗性应用必须有明确有明确的适应证...，最好能有病原微生物的证实。如无实验室设备，或病情危急必须立即处理时，可推测最可能的病原而进行经验性治疗。经验性抗菌药物治疗的原则获得细菌学诊断之前使用。应初步判定是否为感染（细菌、真菌、病毒？）分析感染的部位（根据患者临床表现及相关检查）估计感染的病原体(阴性菌、阳性菌、支原体、衣原体)判断是社区获得性感染、还是医院感染判断是免疫功能正常、还是免疫功能低下者根据患者的年龄、是否有基础病根据本地区和本医院的致病菌流行及耐药情况应在使用抗菌药物之前送各种体液及分泌物进行细菌培养确定最佳治疗方案：剂量、间隔、疗程、给药方式经验性治疗的要点1、早期：CAP4h严重脓毒症1h延迟用药直接影响疾病的疗程和转归2、抗菌谱：覆盖足够而恰当：关键是病原体评估3、给药方案：关键是药理学知识特别是PK/PD理论4、应用基础是循证医学5、用药之前应留取标本（血、尿、痰）6、依据病原学结果改变或调整目标性用药第二部分：抗菌药物简介一、β－内酰胺类抗生素青霉素类及头孢类（几乎全部以原形经尿液排出，90％肾小管分泌，10％肾小球滤过）。青霉素类（大体对G＋敏感），分5类：1、主要作用于G＋菌、阴性球菌及个别G－杆菌的青霉素：青霉素G、V及长效青霉素、苄星青霉素等。溶血性链球菌、肺炎球菌包括败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等2、耐青霉素酶青霉素：包括甲氧西林、苯唑西林等。3、广谱青霉素：有氨苄西林、阿莫西林。对链球菌属的活性略逊于青霉素，对肠球菌属的活性则较强。4、对绿铜绿假单孢菌有活性的广谱青霉素。如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林。5、主要作用于G－杆菌的青霉素：如美西林，对肠杆菌活性强。青霉素类的特点1、繁殖期杀菌剂2、作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。人的细胞无细胞壁，故对人类的毒副反应小。3、易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克。4、易被β内酰胺酶所水解、灭活，使青霉素无效。青霉素类的合理应用1、对静止期细菌几乎无抑制作用，一般不宜与抑菌剂合用2、用药前应常规做皮试3、属时间依赖性杀菌剂,应一日多次给药。头孢菌素类分四代：具有抗菌谱广、作用强、耐酶、毒性低、过敏反应少等优点。第一代（头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定）：作用于产青霉素酶金葡菌和其他敏感的革兰阳性菌，对大肠杆菌有一定的活性。对肾有一定潜在毒性。第二代（头孢呋辛、头孢孟多）：对G＋作用与第一代相仿或稍逊，但对G－菌作用强。肾毒性较第一代有所降低。第三代（头孢噻肟、头孢曲松。头孢哌酮、头孢他啶）：对G＋有效但不及第一、二代。对G－菌（大肠和铜绿及厌氧菌）作用较强。第四代（头孢匹罗、头孢吡肟）：与第三代相仿。但对葡萄球菌属G＋菌作用强。各代头孢菌素抗菌特征比较头孢菌素阳性菌阴性菌第一代++++第二代++++第三代++++第四代++++++头孢菌素类的不良反应1、变态反应2、胃肠道反应，可出现VitB族和K族缺乏3、肝毒性：使ALT、ALP、BIL升高，较轻，停药后多数可恢复正常4、肾毒性：偶见蛋白尿和BUN、Cr升高；5、血液系统毒性6、可出现双硫仑样反应“醉酒样”反应、，如头孢哌酮头孢菌素类药物注意事项1、防止过敏反应：与青霉素类药物有交叉过敏现象（10％左右），对头孢菌素过敏者中90％对青霉素过敏；对青霉素过敏者中5％－10％对头孢菌素过敏。因此，用药前应作皮试。对青霉素过敏者应慎用。2、可能引起二重感染，用药期间出现腹泻，考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药，并给予相应的治疗。3、注射溶液要现配现用，不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个容器内。β内酰胺酶抑制剂许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药，主要是细菌产生的ß-内酰胺酶使上述抗菌药物水解失活。目前已有克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂，可保护ß-内酰胺类抗菌药物免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感，β内酰胺酶抑制剂可治疗各种由产酶细菌引起的感染。其他B内酰胺类亚胺培南（泰能）（为亚胺培南与西司他丁按1：1复合剂）极广的抗菌谱和强大抗菌活性。对多数G＋球菌及G－菌、铜绿假单孢菌和脆