4-2.骨科产品注册申报资料常见问题分析(刘斌)

骨科产品注册申报资料常见问题分析国家食品药品监督管理总局（CFDA）医疗器械技术审评中心（CMDE）审评二处刘斌*骨科产品注册申报资料常见问题分析二、规范性文件问题分析四、技术审评问题分析三、行政事项问题分析一、法规、规章问题分析*骨科产品注册申报资料常见问题分析务实——解决注册产品具体问题力求——客观性、实用性、便捷性务虚——解决注册政策宏观问题预期法规、规章问题分析医疗器械监督管理条例一般不进行上市后要求对用于治疗罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的医疗器械等特殊情况除外。法规、规章问题分析医疗器械监督管理条例、医疗器械注册管理办法免于临床试验（一）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；（二）通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的；（三）通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的。免于进行临床试验的医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布。法规、规章问题分析医疗器械监督管理条例、医疗器械注册管理办法免于进行临床试验建议依据豁免条款免于进行临床试验。豁免条款适时会加以调整。法规、规章问题分析医疗器械注册管理办法临床试验审批是指国家食品药品监督管理总局根据申请人的申请，对拟开展临床试验的医疗器械的风险程度、临床试验方案、临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析，以决定是否同意开展临床试验的过程。法规、规章问题分析医疗器械注册管理办法产品研制、生产有关的质量管理体系核查总局技术审评机构通知相应地方省级食品药品监督管理部门开展核查，必要时参与核查。省级食品药品监督管理部门应当在30个工作日内根据相关要求完成体系核查。规范性文件问题分析关于对取消和下放行政审批事项加强事中事后监管的意见取消国产第三类医疗器械不改变产品内在质量的变更申请行政许可，改为备案管理。规范性文件问题分析创新医疗器械特别审批程序（试行）产品核心技术获得中国发明专利或发明专利申请已公开；产品核心技术国内首创，国际领先；显著的临床应用价值（有效性明显提高、安全性优于过去产品、成本降低至少原则）；基本已定型（设计验证已完成，主要工艺已验证，动物实验有所证明，如有检验报告，更有说服力）。行政事项问题分析原注册产品标准遗失（过渡期）a)企业提交注册标准原件不能提供的原因；b)提交与注册产品标准原件内容的一致性声明，并保证产品符合标准；c)提交保证书，承担内容不实责任。行政事项问题分析超过效期检验的问题产品已过有效期，送检，获得注册检验报告。此证情况退审处理。行政事项问题分析进口医疗器械注册申报资料公证问题进口医疗器械注册申报资料公证要求：官方机构发布的文件公证其真实性；企业出具文件公证指签名公证。进口医疗器械注册申请人提交的原文资料为中文的，可以作为申报资料。技术审评问题分析•申请表（首次注册）•证明性文件•综述资料•临床评价资料•生产制造信息•临床评价资料•产品风险分析•产品技术要求•产品注册检验报告•说明书和标签样稿•符合性声明技术审评问题分析申请表申报名称，依据国家局单元划分文件，行业标准、国家标准、以及分类界定通知、国家局发布的其他文件。问题举例：申报名称不规范将椎间融合器、椎体内植入物统称为椎间融合器。提供型号规格列表，至少包括型号、规格、产品描述尺寸等信息问题举例：1、进口产品与境外上市批件一致；2、申请表、产品技术要求、说明书出现不一致。3、尺寸不符合人体正常生理解剖结构。技术审评问题分析申请表问题举例：1、提供型号规格列表，至少包括型号、规格、产品描述尺寸等信息，与境外上市批件一致，保持申请表、产品标准、说明书一致。2、产品尺寸不符合人体正常生理解剖结构。3、申报产品适用范围，应由相应的临床支持性资料支持。4、请在产品性能、结构及组成中明确所有申报组件名称、材料牌号（超高分子量聚乙烯类型、纯钛等级）、符合标准及表面处理工艺，保持与注册产品标准一致。技术审评问题分析综述资料概述；产品描述；型号规格；包装说明；适用范围和禁忌症；参考的同类产品或前代产品信息；其他需说明的内容。技术审评问题分析综述资料概述：描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。问题：1、申报产品没有分类界定，企业直接申报。建议：分类界定是条捷径。2、名称确定依据，同申请表申报名称内容。技术审评问题分析综述资料产品描述：描述产品工作原理、作用机理(如适用)、结构组成（含配合使用的附件）、主要原材料，以及区别于其他同类产品的特征等内容；必要时提供图示说明。问题：1、工作原理、作用机理过于简单。2、特殊特征描写泛泛。技术审评问题分析综述资料型号规格：多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成(或配置)、功能、产品特征和运行模式、性能指标等方面加以描述。问题：1、型号要素-原理、功能、结构规格要素-参数、指标、几何尺寸。2、描述不清晰。技术审评问题分析综述资料包装说明：有关产品包装的信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况；对于无菌医疗器械，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。问题：1、重视申报产品信息，配件包装情提供不充分。2、灭菌方法相适应的最初包装理解不够深刻。技术审评问题分析综述资料适用范围和禁忌症：明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能/知识/培训等问题：1、关节的置换应当符合卫生部门的相关要求。2、相应的专项培训。技术审评问题分析综述资料预期使用环境：该产品预期使用的地点如医疗机构、实验室、救护车、家庭等，以及可能会影响其安全性和有效性的环境条件（如，温度、湿度、功率、压力、移动等）。问题：明确使用环境。1、骨水泥。2、记忆合金等。技术审评问题分析综述资料适用人群：目标患者人群的信息（如成人、儿童或新生儿），患者选择标准的信息，以及使用过程中需要监测的参数、考虑的因素。。问题：1、成人、儿童适用信息没差异。2、特殊的适用情况、病种。技术审评问题分析综述资料禁忌症：如适用，应当明确说明该器械不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者）。问题：绝对禁忌症和相对禁忌症，列出相对禁忌症时，使用的条件。技术审评问题分析研究资料产品性能研究：应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明。问题：没有提交支持产品长期植入满足临床需求的证明性资料。举例：关节假体疲劳数据、磨损数据。技术审评问题分析研究资料生物相容性评价研究：应对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。评价路径：1、同类产品已有检验报告情形。2、相同材料的不同产品，非申报产品已有检验报告情形。3、原材料已通过生物学评价，若产品加工过程被证明没有带来新风险，是可以通过的。4、若资料经CFDA规定的检验机构评价，建议给出评价结论。技术审评问题分析研究资料生物安全性研究：对于含有同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质等具有生物安全风险类产品，应当提供相关材料及生物活性物质的生物安全性研究资料。问题：1、提交病毒工艺灭活的验证资料。2、提交阐述来源（包括捐献者筛选细节）。技术审评问题分析研究资料产品有效期和包装研究：问题：1、货架有效期和植入期限应分别明确，提交相关资料。2.在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。3、两次或多次灭菌的产品，应当提供产品相关推荐的灭菌方法耐受性的研究资料。例如：非灭菌包装的金属植入物。技术审评问题分析研究资料临床前动物试验：1、已有GB/YY/ISO及部分发达国家材料标准的常规产品申报一般不需要动物试验资料。2、多孔结构产品，包括3D和非3D工艺。3、降解材料。4、新型材料等。技术审评问题分析研究资料软件研究：目前，涉及到的是3D工艺制造的三类植入物和二类手术导板。其他资料。技术审评问题分析生产制造信息：1、明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。问题：告诉监管机构的内容多不完整。2、概述每个研制、生产场地的实际情况。问题：没明确具体研制、生产场地承担的工艺。技术审评问题分析临床评价资料：1、不进行临床试验的资料提交，要求具有合法来源。2、进行临床试验的骨科常规产品，可以采用目标值来确定临床例数。3、对于临床审批项目的产品开展临床试验，建议采用随机、平行对照的方法进行。技术审评问题分析产品风险分析资料：产品风险分析资料是对产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。1、依据0316制定。2、过于简单和格式化。3、分析的重视程度不够和深度不够。技术审评问题分析产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法，其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。建议：1、宜采用有且只有原则编写，立足成品，编写其性能指标和检验方法。2、产品技术要求文本内容可作为其他监管部门监管的依据，如国抽。3、不宜与将无关项如功能试验、生物学性能指标、材质单内容编入其中。技术审评问题分析产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法，其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。建议：4、金属材料材料成分依据相应的标准进行规定，材料牌号/组分及其符合标准；5、聚合物及金属陶瓷，材料的指标建议依据材质单。6、成品涂层（包括表面膜）性能指标应列入产品技术要求。提供型号规格列表，至少包括型号、规格、产品描述尺寸等信息，与境外上市批件一致，保持申请表、产品标准、说明书一致。问题举例：1、产品尺寸不符合人体正常生理解剖结构。技术审评问题分析产品注册检验报告：提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和预评价意见。问题：1、检验报告要与产品注册要求一致。2、要有预评价意见。3、检验报告效期，不进行临床试验情形，除非有强制标准更新，一般无效期；进行临床试验情形，以首例进入临床开始计算，前推一年时间。技术审评问题分析•申请表（延续注册）•证明性文件(进口医疗器械延续注册时，不需要提供注册人注册地或者生产地址所在国家（地区）批准产品上市销售的证明文件)•关于产品没有变化的声明•原医疗器械注册证及其附件的复印件、历次医疗器械注册变更文件复印件•注册证有效期内产品分析报告•产品检验报告(产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合强制性标准实施通知规定的检验报告•符合性声明其他技术审评问题分析延续注册和许可事项变更强制性标准改变延续注册许可事项变更指标提高指标降低技术审评问题分析•申请表（延续注册）•证明性文件•注册人关于变更情况的声明•原医疗器械注册证及其附件复印件、历次医疗器械注册变更文件复印件•变更申请项目申报资料要求举例:产品名称变化的对比表及说明。•与产品变化相关的安全风险管理报告•针对产品技术要求变化部分(产品)的注册(全性能)检验报告•符合性声明•无需体考文件技术审评问题分析说明书备案灭菌有效期改变说明书备案许可事项变更效期延长或其他情形包装、灭菌工艺不变时效期缩短技术审评问题分析说明书备案MRI使用安全性，请提供相应的研究资料。*