体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答

体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答2016.5北京CMDE吕允凤提高申报质量今天要解决的问题：总结常见的问题探讨解决的办法涉及的内容体外诊断试剂注册申报形式：1产品注册共16大项资料2延续注册不同组分变更注册共6大项资料共8大项资料3涉及法规总局令1.国家食品药品监督管理总局令第5号《体外诊断试剂注册管理办法》2.国家食品药品监督管理总局令第6号《医疗器械说明书和标签管理规定》涉及法规规范性文件1.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）2.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2014年第9号）3.关于发布《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的通告（2014年第17号）4.关于发布《体外诊断试剂临床研究指导原则》的通告（2014年第16号）涉及法规1.关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》有关事项的通知（食药监械管〔2014〕144号）2.关于印发境内第三类和进口医疗器械注册审批操作规范的通知（食药监械管〔2014〕208号）3.关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知（食药监械管〔2015〕247号）701法规问题共性问题解决02收集数据收集通知单相关问题收集常见咨询问题04分级讨论03问题分类明确问题所属资料区分问题的性质总结思路解决共性法规问题资料问题以发补通知单及咨询常见问题为主常见问题讨论分析讨论申报资料问题四三二主要内容目录常见共性问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析讨论延续注册常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析8一四三二主要内容目录常见共性问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析讨论延续注册常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析9一一、常见共性问题汇总—注册单元5号令体外诊断试剂的注册单元应为单一试剂或者单一试剂盒，一个注册单元可以包括不同的包装规格。校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。单一试剂盒是指用于完成某项或某一类检测所使用的所有试剂或部分试剂组合成的试剂盒存在形式。单一试剂是指组成试剂盒的所有以单独形式存在的试剂组份一、常见共性问题汇总—注册单元•注册单元举例1234丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）组成：核酸提取试剂PCR混合液DNA聚合酶阳性对照空白对照丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）组成：PCR混合液DNA聚合酶阳性对照空白对照单一试剂底物液丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）同时包含：48人份/盒96人份/盒一、常见共性问题汇总—注册单元•注册单元举例8吗啡检测试剂盒（PCR法）同时包含：条型：50人份/盒、100人份/盒；卡型：50人份/盒、100人份/盒。5总甲状腺素校准品包含：5个水平校准品6总甲状腺素检测试剂盒（**法）同时包含两种规格：规格1：反应试剂+校准品+质控品；规格2：反应试剂7毒品五项检测试剂盒（胶体金法）包含：吗啡、甲基安非他命、可卡因、大麻、氯胺酮五项联检卡一、常见共性问题汇总—注册单元11•注册单元举例9多项毒品检测试剂（胶体金法）同时包含三种规格：毒品五项检测卡；毒品三项检测卡；毒品四项检测卡；（共五项检测）10乙型肝炎病毒五项联合检测卡(胶体金法)同时可检测：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。多项毒品检测试剂（胶体金法）同时包含三种规格：毒品五项检测卡；毒品三项检测卡；毒品四项检测卡；其中一项检测卡；（共五项检测）•注册单元举例12***检测试剂盒包含：检测试剂+软件/检测仪一、常见共性问题汇总—注册单元13无协同辅助诊断意义的相关被检物质同时检测试剂盒一、常见共性问题汇总—注册单元注册单元的合并与拆分注册单元影响的问题一、常见共性问题汇总—产品分类依据：《体外诊断试剂注册管理办法》第十七—二十条《体外诊断试剂分类子目录》食药监械管〔2013〕242号新研制产品分类途径：同三类申报分类界定关注：分类调整品种一、常见共性问题汇总—产品分类•1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；•2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。•1.用于蛋白质检测的2.用于糖类检测的；3.用于激素检测的；4.用于酶类检测的；5.用于酯类检测的；6.用于维生素检测的；7.用于无机离子检测的；8.用于药物及药物代谢物检测的；9.用于自身抗体检测的；10.用于微生物鉴别或者药敏试验的；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的•1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的；2.与血型、组织配型相关的；3.与人类基因检测相关的；4.与遗传性疾病相关的；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的；6.与治疗药物作用靶点检测相关的;7.与肿瘤标志物检测相关的;8.与变态反应（过敏原）相关的。第一类第二类第三类一、常见共性问题汇总—产品命名被测物+用途+方法特殊：根据用途命名举例•甲胎蛋白检测试剂盒（化学发光法）•乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光定量PCR法）•甲胎蛋白校准品一、常见共性问题汇总—产品命名•常见不规范通用名称：•乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂（PCR法）---不应体现定性定量•HPV分型检测试剂（PCR法）---HPV应使用中文•丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒---缺少方法学描述•血糖快速检测试剂（**法）---“快速”为描述性语言•大麻检测试剂盒（胶体金法）---被测物“大麻”表述不规范，应为四氢大麻酚酸•关于英文名称一、常见共性问题汇总—指导原则肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究HBV核酸检测试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂过敏原特异性IgE检测试剂雌激素和孕激素受体（免疫组化）检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型检测试剂人红细胞反定型试剂抗人球蛋白检测卡血型检测卡（微柱凝胶法）HCV分型试剂……已发布及正在编写的三类指导原则四三二主要内容目录常见共性问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析延续注册常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析21一一、产品注册常见问题—产品注册资料情况•三类共16项资料•二类共14项资料产品注册检验报告申请表证明性文件综述主要原材料分析性能评估生产工艺、反应体系阳性判断值、参考区间稳定性研究生产及自检记录临床评价风险分析产品技术要求产品说明书标签样稿符合性声明产品注册二、产品注册常见问题---常见问题调查汇总•2015年40份发补通知单问题汇总比较0510152025303540二、产品注册常见问题---常见问题调查汇总临床试验相关问题产品技术要求及注册检验分析性能评估资料参考值/稳定性等研发过程其他二、产品注册常见问题------常见问题分析•1.申请表•2.证明性文件•3.综述资料•4.主要原材料的研究资料•5.主要生产工艺及反应体系的研究资料•6.分析性能评估资料•7.阳性判断值或参考区间确定资料•8.稳定性研究资料9.生产及自检记录10.临床评价资料11.产品风险分析资料12.产品技术要求13.产品注册检验报告14.产品说明书15.标签样稿16.符合性声明二、产品注册常见问题------常见问题分析1.申请表非常重要，体现申请人意愿填写规范信息准确，避免纠错签章清晰常见问题：产品技术信息与实际说明书不符；申请人信息文字性错误；-----导致纠错签字签章不清；-----文件效力不明二、产品注册常见问题------常见问题分析2.证明性资料创新医疗器械特别审批申请审查通知单（创新产品）营业执照副本（复印件）组织机构代码证（复印件）委托协议及受托企业生产许可证（创新产品）境内产品不作为医疗器械管理的证明文件及上市销售证明上市证明文件企业资格证明文件代理人委托书、承诺书、营业执照副本或机构登记证明进口产品常见问题：境外产品原文名称不一致-----应出具声明进口产品OEM关系不明确-----应提交协议二、产品注册常见问题------常见问题分析•3.综述资料常见问题：临床背景内容不足；产品描述简单；生物安全性内容缺失，如人源材料；其他内容无相关上市产品比较。产品预期用途•用途、临床背景、相关方法产品描述•技术原理、原材料、生产工艺、质控校准溯源生物安全性方面的说明•人源材料、牛羊源性、其他动物源及微生物来源、病毒灭活措施及证明文件产品主要研究结果的总结和评价•主要研究结果总结、产品评价其他•同类产品上市情况、技术方法及临床应用、与同类产品异同、新产品预期用途文献二、产品注册常见问题------常见问题分析•4.主要原材料的研究资料要求：主要原材料的选择、制备及质量标准质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程校准品的溯源性文件（具体的溯源过程）外购原材料•不同供应商原料的选择比较过程及数据•主要原材料的质量控制标准自制原材料•制备原理•描述制备过程•主要原材料的质量控制标准二、产品注册常见问题------常见问题分析•4.主要原材料的研究资料•常见问题：主要原材料选择过程（外购）举例：免疫方法抗原外购•外观纯度、分子量、蛋白浓度等特性功能性试验：一般考察使用该原料的试剂盒的准确性、灵敏度、精密度、特异性的性能。比较选择适用的原料。提交比较的数据二、产品注册常见问题------常见问题分析常见问题：主要原材料制备过程（自制）举例：抗原天然抗原•病原体毒株（或菌株）•病原体培养•抗原提取及纯化•鉴定重组抗原•有关特定基因选择•基因序列（基因座位/位点）•基因克隆•抗原表达及抗原纯化鉴定•对基因克隆的整个过程进行描述。抗体使用天然抗原作为免疫原•明确该天然抗原的来源使用重组抗原或其他人工合成抗原作为免疫原•明确相关的抗原重组方面的信息生物学源性、免疫原、克隆号及制备纯化方法、主要技术指标要求引物、探针核酸序列比对选择合成、纯化、验证技术指标要求二、产品注册常见问题------常见问题分析常见问题：校准品溯源资料参考物质校准品校准品池企业二级参考品企业一级参考品常见问题：缺少过程数据；定值方法的合理；无国际参考品/国家参考品的情况。二、产品注册常见问题------常见问题分析关于企业参考品设置考虑涵盖：所有被测物/被测位点/基因型；灵敏度、准确度、精密度、特异性指标需求；基质尽可能与临床样本一致；二、产品注册常见问题------常见问题分析•5.主要生产工艺及反应体系的研究资料•主要生产工艺包括:工作液的配制、分装和冻干；固相载体的包被和组装；显色/发光系统等的描述及确定依据等。反应体系包括：样本采集及处理；样本要求；样本用量；试剂用量；反应条件；校准方法（如有）；质控方法等。常见问题：生产工艺缺乏确定依据；反应体系缺少部分研究资料；二、产品注册常见问题------常见问题分析•6.分析性能评估资料灵敏度特异性精密度准确性线性范围或检测范围等各项分析性能的确定方法及依据关于不同包装规格关于不同适用机型关于评估批次校准品质控品二、产品注册常见问题------常见问题分析•常见问题：验证资料or研究资料如灵敏度：定性：研究：系列参考品分别重复检测，选择95%阳性检出的最低浓度/稀释度参考品作为检出限。验证：选择检出限浓度样本进行验证。定量：研究：空白基质和系列浓度参考品分别重复检测，确定检出限（空白限）、定量限（能够准确检出的最低浓度）。验证：选择检出限、定量限浓度样本进行验证。二、产品注册常见问题------常见问题分析•常见问题：性能评估的个性化与完整性如特异性乙型肝炎病