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1第四十六章抗疟药第一节概述疟疾是疟原虫所引起的寄生虫病,由按蚊传播.临床上以反复发作的寒战、高热、出汗、脾脏肿大、贫血为主要特点。恶性疟亦可侵犯大脑,引起头痛、谵妄、昏迷、抽搐等危险发作，严重者可危及生命（脑型疟疾）。2一.疟原虫的生活史和疟原虫的生活史分为两个阶段:1.按蚊体内的有性生殖阶段当雌性按蚊叮咬带有疟原虫配子体的人血后,把病人血中雌雄配子体吸入蚊胃,二者经成熟分裂变为雌雄子,二者结合形成合子,继续发育为中合子,后分裂为子孢子,进入蚊唾液腺内,成为感染性按蚊,这种蚊再度叮咬人体,就可将子孢子注入体内,进行无性生殖.342.人体内无性生殖阶段(1)原发性红细胞外期子孢子进入人体,在血液中停留半小时后,即迅速侵入肝细胞,进行裂体增殖,形成大量裂殖子,最后肝细胞破裂,放出裂殖子,进入红细胞,为原发性红细胞外期,这一时期是疟疾感染的病因,为潜伏期.5(2)继发性红细胞外期在良性疟,原发性红外期所产生的裂殖子大部分进入血液侵入红细胞,小部分则再次侵入其它肝细胞进行裂体增殖,形成的裂殖子长期的(2年)在肝内反复增殖,成继发性红细胞外期.这一时期虽无症状,但当机体抵抗力下降,其裂殖子又可侵入红细胞成为疟疾复发的根源.6(3)红细胞内期从肝细胞侵入的裂殖子,入红细胞后发育为小滋养体(环状体)、大滋养体、裂殖体,最后红细胞破裂,释放出裂殖子,后者又可重复侵入其它红细胞,重复增殖过程.经过数次增殖以后,具有一定数目的裂殖子红细胞大量破裂,就引起疟疾的发作.7雌雄配子体:疟原虫在红细胞内,经过若干裂体增殖后,由于体内免疫力的增加或药物治疗不利其生殖,部分红细胞裂殖子不再发育为裂殖体,而分化为雌雄配子体.这期并无症状,但若被叮咬吸入蚊胃则可进行有性生殖,使疟原虫得以传代,成为疟疾流行传播的根源.8第二节常用抗疟药抗疟药主要作用于疟原虫无性生殖阶段,根据其对疟原虫作用环节及临床应用,把它们分为三类:1.主要用于控制症状的抗疟药:氯喹、奎宁、青蒿素、甲氟喹2.主要用于控制复发和传播的抗疟药:伯氨喹3.主要用于预防的药物:乙胺嘧啶,TMP,磺胺和砜类9一.主要用于控制症状的抗疟药氯喹氯喹是人工合成的4-氨喹啉衍生物[作用及应用]1.抗疟作用:对红细胞内期的裂殖体有强大的杀灭作用-控制症状特点:作用快、效力强、作用持久、排泄慢.10机理:(1)主要是与DNA结合,抑制DNA复制及RNA的转录,并使RNA断裂:氯喹啉环上带负电的7-氨基与DNA的鸟嘌呤上的2-氨基之向产生静电吸引,把氯喹插入DNA双螺旋两股之间,形成稳定而不易解聚的DNA-氯喹复合物,抑制DNA复制与RNA的转录,并使RNA断裂,干扰疟原虫的繁殖.11(2)氨基酸供应缺乏:疟原虫在红细胞内,主要依靠其蛋白分解酶,将宿主的血红蛋白分解获得所需的氨基酸.氯喹为碱性药物,进入疟原虫体内后则改变红细胞内pH使pH增大,造成对疟原虫蛋白分解酶的不利环境,血红蛋白分解减少,氨基酸供应缺乏,疟原虫生长受抑,干扰摄食机制.12临床上用于良性疟的急性发作,控制症状,对于良性疟不能根治,但由于作用持久,故能延迟良性疟的复发,能根治恶性疟.2.抗阿米巴作用:杀灭溶组织阿米巴滋养体治疗肠外阿米巴病3.免疫抑制作用:对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑性狼疮、肾病综合症有一定作用.13[不良反应]1.一般反应:治疗剂量不良反应少,主要有头痛、头晕、胃肠道反应等.2.严重反应:大剂量,长时间使用可致.视力模糊,失明,少数可致心肌损害、心律失常、阿斯综合症、心跳停止.14奎宁奎宁是一种植物金鸡纳树皮中提出的生物碱,是古老的治疟药,现主要用于脑型疟疾[抗疟作用及临床应用]对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用.(作用弱,效果差,毒性大)主要用于耐药恶性疟,尤其严重脑型疟疾.15[不良反应]1.金鸡纳反应:恶心、呕吐、耳鸣、头痛、视力减退、暂时性耳鸣2.心肌抑制作用:降低心肌收缩力,减慢传导和延长心肌不应期,静注血压下降和致死性心律失常3.特异质反应:少数恶性疟用小量奎宁产生急性溶血,发生寒战、高热、呕吐、背痛、黑尿、急性肾功能衰竭4.子宫兴奋作用:奎宁对妊娠子宫有兴奋作用,可加强节律性收缩,孕妇忌用5.中枢神经抑制:微弱的解热镇痛,也可引起头晕、精神不振.16青蒿素和蒿甲醚青蒿素是菊科植物黄花蒿全草中提取分离的一种倍半萜内酯化合物,是一种新型的高敏、速效、低毒的抗疟药.对红细胞内期滋养体有杀灭作用.用于治疗间日疟和恶性疟,可透入血脑屏障,临床用于治疗间日疟和恶性疟,尤其对抗氯喹的恶性疟及脑型恶性疟均有显著效果.最大缺点是复发率高.17蒿甲醚为青蒿素的12-β-甲基二氢衍生物,为澄明的油针剂,作用强于青蒿素,近期复发率较青低.不良反应少见,偶见四肢麻木和心动过速18三.主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶[药理作用和临床应用]1.对原发性红外期的疟原虫(良、恶)有杀灭作用,病因预防.2.对红内期,仅对未成熟的裂殖体有作用,奏效慢,一般不作控制症状,仅作休止期抗复发3.对配子体:对配子体无作用,但可阻止配子体在蚊体内发育,阻断传播.19[原理]疟原虫不能利用周围环境的叶酸,它必须以对氨苯甲酸(PABA)为原料,自身合成二氢叶酸,后者在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸参与嘌呤,嘧啶核苷酸的生物合成.乙胺嘧啶的作用原理同TMP主要抑制二氢叶酸还原酶,从而影响核酸合成而抑制疟原虫的生长繁殖.20[不良反应]毒性小,治疗量安全1.长期大量服用可干扰叶酸代谢,导致巨细胞性贫血或白细胞下降2.急性中毒:略带甜味,儿童易误食中毒.症状:恶心、呕吐、发热、发绀、惊厥甲氧苄氨嘧啶(TMP)为二氢叶酸还原酶抑制剂,亦有抗疟作用.