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经颅磁刺激在精神疾病治疗中的应用四川大学华西医院心理卫生中心、神经生物检测中心郑重MagstimRapid2经颅磁刺激器一、经颅磁刺激技术简介•磁刺激是利用变化磁场产生的感应电场作用于可兴奋人体组织的过程。磁刺激以其可进行深部刺激、无痛、非介入等优点，在临床和医学研究中得到了迅速发展与应用。•经颅磁刺激技术是通过线圈产生高磁通量磁场无衰减地穿过颅骨，在特定区域产生感应电流，对神经结构产生刺激作用。可用于神经疾病诊断（运动诱发电位）和神经精神疾病治疗。二、历史回顾(1)•Frits和Hitzig(1870):直流电刺激刺激动物额叶引起对侧肢体肌肉收缩。•Bartholon(1874):交流电刺激刺激人皮层引起对侧肢体肌肉收缩。•Cushing(1909):清醒状态开颅手术，定位刺激皮层，描绘大脑皮层感觉区。Penfield以同样方法描绘皮层感觉运动区。•Merton和Morton(1980):采用单脉冲瞬时高压经颅电刺激引出肢体肌肉收缩，并记录出动作电位，开创经颅电刺激运动诱发电位（TES-MEP），因其具有检测性能稳定，能精确定位的功能而沿用至今。历史回顾(2)•Barker,Merton和Morton(1985):发明经颅磁刺激(TMS)技术,并开创经颅磁刺激运动诱发电位（TMS-MEP）历史。Shefield大学研制成功环型线圈。•Ueno等(1988)提出“8”字型线圈设计，为聚焦TMS奠定了基础。•Rot等(1990)又设计了四叶线圈,具有更强的聚焦性和精确性。•1.通电环形线圈的磁场•2.变化磁场中的环形线圈感应电流电磁感应原理8字线圈与磁场聚焦和感应电流历史回顾(3)•研究者发现用TMS刺激一些皮层区域后，会产生不同的运动、感觉和认知等方面的影响。如枕叶经颅磁刺激会产生光幻视或视觉消失；Broca区经颅磁刺激产生语言的阻断；刺激左侧前额的背外侧皮层可抑制记忆加工及产生情绪变化；rTMS可改变受试者绘画风格和认读能力等等。由此人们产生了应用TMS治疗神经精神疾病的联想。•1992年，开始出现重复经颅磁刺激(rTMS)治疗神经精神疾病。•Hoflide等(1993)首先报道应用rTMS治疗抑郁症患者。•澳大利亚悉尼大学Snyder博士，对11名志愿者进行低频rTMS左前颞区后，绘画风格和认读能力明显提高。•（一）运动阈值（MT）测定：拇短展肌（APB）松弛状态下刺激运动皮层，在l0次刺激中，有5次所诱发MEP波幅50uV的最低刺激强度为皮层运动阈值。三、重复经颅磁刺激（rTMS）治疗技术（二）刺激部位前额叶和边缘系统被认为是最重要的情感调节区，额叶前部背外侧(DLPFC)是最佳刺激部位。（三）rTMS参数•刺激强度：按MT%给予刺激（通常为80％-110％MT）。•设定刺激频率、刺激串数、刺激串间隔及刺激总数。•交变磁场在神经组织中产生电场梯度,继发产生感应电流使神经细胞去极化，rTMS可以使皮质兴奋性发生变化。•研究表明高频刺激（10－25Hz）可易化局部神经元活动，使大脑皮质兴奋性增加,低频刺激(1－5Hz)可抑制局部神经元活动，可使皮质的兴奋性下降。•PET和SPECT研究显示rTMS后血流减少或增高、葡萄糖代谢率减少或增高，与病变程度相关。•动物实验显示，rTMS可增加脑梗死皮质c－Fos和BDNF表达；促进GAP-43和SYP表达及恢复树突和突触结构及脑功能。rTMS可降低抑郁大鼠模型海马谷氨酸水平。（四）rTMS的生物学效应探索rTMS对大脑多巴胺的影响•Keck等(2002)等发现rTMS可增加人类纹状体和和边缘系统多巴胺释放•大多数学者认为rTMS是一种安全性较高的治疗手段。许涛(2000)认为经颅磁刺激除在几毫秒时间内对个别脑功能发生直接影响外，未对大脑功能有持续的、不可逆性的损害作用,并认为从理论上rTMS治疗时电流强度、单相电荷量、单相电荷密度和对组织释放的总电荷量都低于导致神经损伤的标准。•一些学者认为rTMS治疗后不但不会损害脑功能，而且还可以提高患者记忆力、认知功能。Frank(1999)、Polash(2002)通过神经心理功能、词汇记忆力、反应力测定证明，rTMS未损害脑功能，Yuko(2006)发现rTMS对词汇记忆能力有一定提高。•rTMS可诱发癫痫发则多认为主要与刺激的强度、频率、既往癫痫病史等因素有关，高频高强度刺激者（10－25HZ,100%MT）可能发生。而且癫痫发作是自限的、暂时的、并无远期影响(George，1996)。（五）rTMS安全性评价四、rTMS对人类情绪影响的研究进展•㈠rTMS刺激DLPFC的效应Dennis(2001)发现低频rTMS刺激正常人右侧脑区可缓解焦虑情绪，并在数十分钟内增强脑电θ波功率谱。Frank(2001)等发现10Hz高频分别刺激正常人左、右侧脑区，15分钟后可提高正常人对正、负性表情图片和喜剧片段诱发的情绪体验，但左、右侧效应无差异。Baeken等对照假刺激，研究10Hz高频刺激左脑区单相抑郁发作对正、负性表情图片情绪体验，发现30分钟后两组并未见差异，但可降低唾液氢化可的松含量。XingbaoLi(2004)等观察1Hz低频刺激抑郁症左侧DLPFC实时fMRI变化，发现刺激后双侧额前皮质、右侧眶额叶（OFC）、左侧海马、丘脑内侧背核、双侧壳核、丘脑后结节和岛叶等区域激活。•㈡rTMS刺激其他脑区的效应有研究发现，1Hz低频rTMS作用于左侧眶额叶（OFC）可增强正常人对正性情绪的记忆，与低频刺激左侧DLPFC的效应比较有增强趋势，而假刺激无效，认为OFC可能是DLPFC的核心脑区，是情绪信息加工的最高级整合中枢，rTMS可能启动与左侧OFC有关的情感神经回路，从而对情绪和动机产生影响(Schutter,2006;Camille,2004)。路会生（2007）等发现，正常人听“拉德斯基进行曲”形成愉快状态时脑桥腹侧正中下部激活，且脑电中心频率为32Hz，采用32Hz高频rTMS刺激该脑区，数分钟后可增强愉悦感及其32Hz中心频率脑电功率。•（一）抑郁症（Dep）•终身患病率为13％-21％，有30％的患者用多种药物无效而成为难治性抑郁症，还有部分患者因不能忍受药物的副反应、治疗时间过长、费用昂贵而无法进行有效的治疗。•传统的电休克(ECT)治疗能够使大部分严重抑郁发作得到迅速缓解，超过目前任何一种药物的治疗效果，但副作用大而难于被接受。•rTMS技术治疗抑郁症的研究已取得了很大进展，2008年美国食品医药管理局（FDA）等权威医疗认证机构已批准rTMS用于难治性抑郁症的治疗，使该技术有望成为能够替代ECT治疗抑郁症的有效手段。五、重复经颅磁刺激（rTMS）治疗研究进展•1.rTMS的有效性：大多数研究认为rTMS有效。•⑴刺激部位与有效性：左侧DLPFC是rTMS治疗抑郁症的最佳靶位，常采用高频高强度刺激。此外，低频低强度刺激右侧DLPFC也有明显疗效,刺激其他脑区或予伪线圈假刺激则无明显疗效(毛薇，2005)。•⑵刺激频率与疗效：目前不同频率rTMS的疗效尚有一定分歧。如Shajahan(2002)发现5Hz、10Hz、20Hz同一强度rTMS疗效无显著差异。•⑶刺激强度与疗效：较多研究认为强度与疗效呈现正相关。如David(2005)发现80％MT、100%MT和假刺激的疗效分别为27.8%,61.1%和6.2%。从目前报道的研究来看，高刺激强度(100%-110％MT)的疗效优于低强度(80％－90％MT)疗效。•⑷刺激总数与疗效:Januel等(2006)发现随着刺激总数增加，治疗有效例数也在增加。毛薇(2005)总结报道1200-1600脉冲/日较300-1000脉冲/日能获得更好的疗效。•⑸与电抽搐(ECT)治疗对照：Grunhaus等(2002)发现rTMS与ECT疗效无显著差异。•⑹对睡眠节律及其生物周期的调节：Cohrs等(1998)报道rTMS明显延长抑郁症患者快速眼动(REM)睡眠和非REM及REM周期，提示rTMS可能通过影响抑郁症患者睡眠节律及其生物周期而改善抑郁症状。⑺关于rTMS无效的报道：部分研究提示rTMS无效，可能存在刺激量较低、刺激总脉冲数较少或疗程较短等原因，如Nashaat(2002),80%MT刺激量、刺激总数为800次/日，持续2周；Cmininssi(2005)高频17Hz，200脉冲/日和低频1Hz，2040脉冲/日，疗程5天。总结文献，我们发现至少需要维持4周的rTMS治疗才有较好疗效。ARandomizedClinicalTrialofRepetitiveTranscranialMagneticStimulationintheTreatmentofMajorDepressionRobertM.,etal.BIOLPSYCHIATRY2000;47:332–337⑺⑻关于rTMS的心理暗示作用：与伪线圈刺激比较。10Hz、90%MTrTMS刺激左侧DLPFC治疗抑郁症的临床研究(华西医院)•2.rTMS治疗抑郁症的机制初探•Wassermann(2000)等运用测量患者低频rTMS治疗患者右DLPFC前后MEP和正电子发射断层扫描（PET）改变，显示治疗后MEP幅度及MT都下降，在脑内非刺激区域的脑血流和谷氨酸代谢都有所下降。•OliverPogarel（2006）用SPECT观察到rTMS有效者治疗后脑内放射性核素123I标记的多巴胺D2受体结合率下降9.6±6.2％，进而提出rTMS治疗可能促使脑内DA的释放。•Jookim(2006)研究rTMS刺激抑郁症模型大鼠可能的机制，与单纯用氟西汀治疗抑郁症相比，rTMS能更快改善大鼠的抑郁状态，而且其机制可能是使海马突触可塑性受损的状态得以较快的恢复。•抑郁症患者在负性情绪认知任务中，前额叶脑区、前扣带回、杏仁核、小脑蚓部、下丘脑、海马等脑区或核团产生异常的强激活(彭代辉,2006;张选红,2004;王志远,2006；ItoH,2005;Mildner,2005;Darin,2006)。抑郁症患者在进行视觉负性情绪任务判断时，存在左侧DLPFC激活程度降低而右侧DLPFC激活程度增高(Grimm,2008)，其左、右侧脑区活性失衡可降低左、右半球之间的转换机制，与情绪障碍发生有关(Bajwa,2008)，为低频磁刺激右侧DLPFC和高频磁刺激左侧DLPFC抗抑郁治疗提供了依据。rTMS对同一抑郁症患者CNV的影响rTMS刺激左侧DLPFC，15Hz，90％MT,1500脉冲/日。治疗后A点提前，B点波幅明显增高，提示rTMS可能提高了唤醒水平。rTMS对同一焦虑性抑郁症患者P50的影响rTMS刺激右侧DLPFC，1Hz、90％MT,1500脉冲/日。S2-P50/S1-P50比值：治疗前0.75；治疗后0.23。可能提示rTMS增强了大脑感觉门控。rTMS对同一焦虑性抑郁症患者CNV的影响•rTMS刺激右侧DLPFC，1Hz、90％MT,1500脉冲/日治疗以后CNV波幅提高，PINV时限延长。•提示rTMS具有双向调节作用。rTMS治疗妊娠期抑郁症个案报道（华西医院）•XiaomingZhang,KezhiLiu,JinhuaSun,ZhongZheng.Safetyandfeasibilityofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)asatreatmentformajordepressionduringpregnancyDOI:10.1007/s00737-009-0092-3•从怀孕第4周开始接受rTMS治疗（1Hz、90%MT，1200次/日，15日/疗程），共3个疗程（每疗程间断1-2月），最后顺利分娩。治疗第一疗程前后的P300变化治疗第一疗程前后的CNV变化rTMS刺激抑郁大鼠模型对P300平均波形的影响•S-rTMS：假刺激；•H-rTMS：10Hz，70%。•L-rTMS：1Hz，70%•Control:正常对照rTMS刺激抑郁大鼠模型对C