02 液体药剂

第二章液体制剂第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节混悬剂第六节乳剂第一节概述一、液体制剂的分类二、液体制剂的特点三、液体制剂的质量要求一、液体制剂的分类（一）按分散系统分类1.均相液体制剂2.非均相液体制剂（二）按给药途径和应用方法分类1.内服液体制剂2.外用液体制剂1.均相液体制剂均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是澄明溶液，其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中。属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂（1）低分子溶液剂又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm。（2）高分子溶液剂由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。分散相微粒大小在1～100nm范围。2.非均相液体制剂非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1～100nm)微粒(500nm)小液滴(100nm)分散在分散介质中。属于不稳定体系。（1）溶胶剂（2）乳剂（3）混悬剂（1）溶胶剂又称疏液胶体。(lypophobiccolloid)，为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微多相分散体系。分散微粒大小在1～100nm范围。（2）乳剂由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系。液滴大小一般在0.1100m之间。（3）混悬剂由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（小者也可为0.1m，大者也可达50m或者更大）。液体类别微粒大小（nm）特征溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。不同分散体系中微粒大小及其特征（二）按给药途径和应用方法分类1.内服液体制剂如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。2.外用液体制剂2.外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。二、液体制剂的特点优点：①药物的分散度大，吸收快；②能减少某些药物的刺激性，有些固体药物如溴化物等口服后由于局部浓度过高而对胃肠道产生刺激性；continue③油或油性药物制成乳剂后易服用，吸收好；④易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者；⑤给药途径广泛，可内服，也可外用，适于腔道用药，如灌肠剂、滴鼻剂等。continue缺点：①药物化学稳定性问题由于受分散介质的影响，易化学降解，故化学性质不稳定的药物不宜制成液体制剂；②物理稳定性问题非均相液体制剂中药物的分散度大，存在一定程度的不稳定性；③液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；④水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高。三、液体制剂的质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀；口服液体制剂应口感好；液体制剂应浓度准确，稳定，具防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变；包装容器应方便患者用药。第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂一、液体制剂常用溶剂①蒸馏水；②乙醇；③甘油；④丙二醇；⑤聚乙二醇；⑥二甲基亚砜；⑦脂肪油；⑧液体石蜡；⑨肉豆蔻酸异丙酯①蒸馏水(distilledwater)水为最常用的极性溶剂，无药理作用。配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或去离子水。水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物；水性制剂易霉变，不宜长期贮存。②乙醇(alcohol)乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20℃)后再调整至规定浓度。③甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，味甜，毒性小，可内服也可外用。甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，但无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用。外用液体制剂：作粘膜、皮肤用药的溶剂。内服液体制剂：含甘油12%以上时，带甜味能防止鞣质的析出，含甘油30%以上有防腐作用。④丙二醇(propyleneglycol)药用品为1，2-丙二醇，无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性。粘度、毒性和刺激性均较甘油小。一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。⑤聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，无色带有微臭的液体，略有吸湿性。液体制剂中常用的为聚乙二醇300~600。本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。⑥二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)为无色澄明油状的粘性液体，味微苦，有强吸水性，吸收水分可超过其本身重量的70%。能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，浓度60%时可降低水的冰点到-80℃，故有较好的防冻作用。本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性的药物可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称。本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。⑦脂肪油(fattyoils)包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。但脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。⑧液体石蜡(liquidparaffin)是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物。轻质：密度为0.823~0.880g/cm3，用于外用液体制剂；重质：密度为0.860~0.890g/cm3，常用于软膏剂。本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，日本药局方和FDA准许添加维生素E10ppm作抗氧剂。可作口服制剂和擦剂的溶剂。⑨肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。化学性质稳定。无刺激性、过敏性。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、乙醇，可与氯仿、乙醚和不挥发油混溶，可分散于许多蜡和羊毛脂中。本品在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂。二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（七）其它（一）增溶剂(solubilizer)增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。（一）增溶剂(solubilizer)以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。continue例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右。1.增溶机理表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团”(micelles)的结果。根据药物的性质不同，增溶有几种模式：（1）非极性药物（2）半极性药物（3）极性药物（1）非极性药物如苯、甲苯等增溶时，药物分子钻到胶团内部非极性区，药物被包围在疏水基内部，称为无极性增溶(Nonpolarsolubilization)。（2）半极性药物具有极性又具有非极性药物如水杨酸等，其极性基团在胶团外部，非极性基团在胶团的内部，药物分子在胶团中定向排列，这种增溶称为极性——非极性增溶(Polar-Nonpolarsolubilization)。（3）极性药物如对羟基苯甲酸，完全被胶团表面极性基所吸附，称为吸附增溶(adsorptionsolubilization)。2.影响增溶量的因素（1）增溶剂的性质（2）增溶质的性质（3）增溶剂的加入（4）增溶剂的用量（1）增溶剂的性质增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳链愈长，其增溶量也愈大，但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。（2）增溶质的性质增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量愈大，体积愈大，胶团所能容纳的量愈少，即增溶量愈小。（3）增溶剂的加入顺序如用聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸酯类等为增溶剂，对维生素A棕榈酸酯的增溶实验表明，如将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，增溶质几乎不溶解；如先将增溶质与增溶剂混合，最好使完全溶解，再加水稀释，则能很好的溶解。（4）增溶剂的用量增溶剂的用量不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时发生沉淀；而用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用，另外药物进入胶团中也影响其吸收。温度一定时加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。增溶剂的用量可以通过实验确定。（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。1.助溶机理2.常用助溶剂1.助溶机理（1）形成可溶性分子络合物（2）形成复盐（3）形成分子缔合物（1）形成可溶性分子络合物碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。（2）形成复盐茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。（3）形成分子缔合物咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。2.常用助溶剂1、有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；2、酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。continue助溶剂用量研究表明，部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。使用助溶剂时应注意，当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。（三）潜溶剂(cosolvent)混合溶剂是指能与水以任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图2-1苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度continuecontinue机理是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔