0儿童伯基特淋巴瘤的诊治

儿童Burkitt淋巴瘤1兰州大学第二医院柴晔概述21.年龄范围：0-18岁；2.原发于淋巴结及其他器官淋巴组织的恶性肿瘤；3.在儿童恶性肿瘤中，淋巴瘤发病率为第三位，仅次于白血病和颅内肿瘤；4.国际上儿童淋巴瘤的总体的5年无病生存率已达70%以上；5.我国仍相对落后，诊断和治疗水平相差较大。儿童非霍奇金淋巴瘤概述36.儿童淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗策略、化疗方案及预后均与成人淋巴瘤有所不同；7.需了解病理、分期、危险度分组、免疫表型、细胞遗传学等情况；8.采用现代治疗方法：儿童NHL治愈率达70%-80%（局限期90%，广泛期70%）病理分型4儿童NHL主要的组织类型:1.伯基特淋巴瘤（40%）2.淋巴母细胞淋巴瘤（30%）3.弥漫大B细胞淋巴瘤（20%）4.间变大细胞淋巴瘤（10%）分期5常用的AnnArbor分期不合适于儿童NHL，主要有以下几个原因：①不能恰当地反映预后，如原发部位局限但有早期、非邻近播散特点的纵隔淋巴母细胞性淋巴瘤，在AnnArbor分期中为Ⅰ期，与其临床行为不符。②儿童NHL结外侵犯常见，而Ⅲ期淋巴结侵犯少见分期6鉴于AnnArbor分期的缺陷，目前广泛被接受的是StJudeStagingSystem。此分期系统将原发部位和肿瘤侵犯范围结合起来共同考虑，更能客观的反应儿童NHL的预后。分期（TheStJude/Murphy）圣裘德/墨菲分类891011儿童NHL与成人NHL不同之处儿童NHL(＜18岁)成人NHL病理类型伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、DLBCL、ALCL滤泡淋巴瘤、DLBCL、外周T细胞淋巴瘤临床分期St．Jude分期系统原发于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺）、广泛原发腹腔病变、脊椎旁或硬膜外肿瘤为Ⅲ期AnnArbor分期治疗方案根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案（5-8种常用化疗药物）以CHOP为主方案治愈率局限期90-100%广泛期70-85%50%左右13Burkitt淋巴瘤的相关知识概述临床表现诊断病理治疗Burkitt淋巴瘤的相关知识肿瘤溶解综合征大剂量MTX特殊治疗手段化疗后易出现概述伯基特淋巴瘤（BurkittlymphomaBL），是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,占全部NHL的3-5%，占儿童NHL的40%分流行区及散发区，流行区与EB病毒有关，散发区与EB病毒无关。流行区常累及下颌骨。散发区常广泛浸润腹内及骨髓。腹部是散发区伯基特淋巴瘤最常见的侵犯部位（占90%）。16概述因肿瘤倍增时间短于3天，肿瘤常迅速增大，累及唾液腺、甲状腺、心脏、乳房、卵巢等，侵犯部位以面部最多见(70％)，其次为腹腔(50％)及中枢神经系统(30％)受累广泛期有高危肿瘤溶解综合征和高尿酸性肾病；17临床表现面部表现可为局部肿块，面部畸形，牙齿松动、眼球外突等腹部受累以肾为主，卵巢次之，腹腔脏器受累后，约一半的人出现腹水，其内可找到瘤细胞中枢神经系统侵犯最常见的是脑膜侵犯，其次是颅Ｎ、大脑、脊髓侵犯等，表现可为截瘫、感觉障碍、大小便失禁等发病部位19诊断组织活检免疫学细胞分型肿瘤细胞核型检查EBV壳抗原的抗体滴度20病理Burkitt淋巴瘤是一种高度侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有非常高的细胞增殖率，增殖指数几乎是100％。镜下肿瘤细胞为形态单一的淋巴样细胞，“满天星”主要是由分散的易染体的巨噬细胞包含凋亡的肿瘤细胞，分裂相细胞多见。EBV壳抗原抗体全部阳性，且滴度高(1:640达80％)。组织学特点：中等大小的、相对单一形态的淋巴样细胞弥漫性浸润，瘤细胞间有散在的巨噬细胞吞噬核碎片，形成所谓满天星图像，分裂像多见22EBV感染EBV最先是从BL细胞株中分离发现的，因此人们认为BL的发病与EBV感染有关。EBV是一种亲人类淋巴的疱疹病毒，在体外能强有力的把正常B细胞转化为淋巴母细胞，在BL的发病率中有重要作用。在细胞内，EBV与CD21黏附，通过抗原-抗体-补体复合物通过经典途径参与B细胞的激活。通过这种途径转化的B细胞在形态上与抗原或有丝分裂原激活的淋巴母细胞相似，能够分泌一系列细胞因子和免疫球蛋白。在功能上，细胞表面标记分析表明BL细胞（I型BL细胞株）表达CD10和CD77，但不表达与有丝分裂原诱导转化相关的活化标记和细胞黏附分子；而非肿瘤细胞起源的EBV转化的淋巴母细胞样细胞株（LCLs）的表达情况却与之相反。在EBV感染的急性期，血液中出现一些杀灭了EBV感染的T细胞和其他免疫效应细胞的一些非典型性细胞。EBV感染的患者中并非每个人都必发流病，流行性BL和地方性BL的EBV阳性率分别为97%和30%，因此，EBV感染并不是BL发生的必须条件。24免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、该类细胞主要是CD20阳性和CD79A阳性，通常共表达CD10和Bcl-6，但Bcl-2通常阴性，ki67(+)≥99%25细胞遗传学和分子生物学1.t(8;14)(q24;q32)异位，发生在70-80％的患者；2.t(2;8)(p12;q24)andt(8;22)(q24;q11),异位发在在10-15％的患者；3.三个易位的分子后果是使myc基因的异常表达，主要是高水平的表达。标记EBV-BanW探针瘤细胞胞浆内及核内有EB病毒感染27治疗化疗BL是能用化疗治愈的恶性肿瘤，现已明确BL的治疗应以化疗为主，包括全身化疗和中枢神经系统预防/治疗两方面放疗曾与化疗联合，治疗早期BL以及预防中枢神经系统受侵，但并未证实对生存有益，不作中枢和睾丸预防照射。手术仅用于瘘、穿孔、出血等并发症的处理28治疗效果BL对化疗很敏感，是可被化疗治愈的肿瘤。大部分Burkitt淋巴瘤可经强烈短程的化疗而治愈，复发患者治疗效果差，仅少数患者可经骨髓移植或大剂量化疗而治愈不良的预后因素：散发区发病、成人、病理分期晚、LDH高、骨髓受侵及HIV阳性B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95适应症：（1）未治成熟B细胞型NHL（Burkitt’s型淋巴瘤、弥漫大B细胞型、纵隔/胸腺原发大B细胞型）；（2）各脏器功能正常；（3）无先天性免疫缺陷病、无器官移植史、非第二肿瘤。29危险分组：R1组:手术已完全切除肿块的I、Ⅱ期；R2组:手术未完全切除I、Ⅱ期；LDH500U/L的Ⅲ期；R3组:LDH在500-1000U/L的Ⅲ期；Ⅳ期和B细胞性白血病并LDH1000U/L且无中枢浸润；R4组:Ⅳ期和B细胞白血病并LDH≥1000U/L，和(或)中枢浸润。30Treatmentstrategy.方案及剂量---方案A药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5异环磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案B药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案AA药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5异环磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1，5*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg方案及剂量---方案BB药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg方案及剂量---方案CC药物剂量用药时间（第X天）地塞米松20mg/m2/dd1-5长春地辛3mg/m2/dd1依托泊苷100mg/m2/q12h*5次d3-5阿糖胞苷3g/m2/3h/q12h*4次d1-2鞘注*d5*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg长春地辛不适用于R1组方案与剂量---鞘内化疗年龄MTXAra-cPDN＜12个月12-36个月＞36个月69≤121525305810鞘内化疗剂量（mg）注：脑膜肿瘤浸润者隔天鞘注直至正常，接着每周2次，再每周1次，共8次分四个危险度分组；将大剂量Ara-C加入中危方案；低危组MTX剂量改为1g/m2，滴注时间缩短为4h；随机研究结果证实：局限期患者MTX1g/m2滴注时间缩短为4小时，降低毒性且不影响生存率；广泛期患者HD-MTX5g/m2滴注时间从24小时缩短为4小时，生存率明显低于输注时间为24小时患者。B-NHLBFM-95方案与90方案区别治疗方案Burkitt淋巴瘤常用的化疗方案LDH正常的病例为低危组其他病例为高危组（骨髓或中枢神经系统受侵）低危组患者应用CODOX-M方案3个疗程高危组患者应用CODOX-M/IVAC交替方案4个疗程美国CNI的89-C-41方案40治疗方案Hyper-CAVD:周期1和2轮替共8个疗程周期1：C:环磷酰胺300mg/m2,1/12h×6次,d1-d3(联用美斯那)A:阿霉素50mg/m2,d4V:长春新碱2mg/d,d4,d11D:地塞米松40mg/d,d1-d4,d11-d14鞘注甲氨蝶呤12mg,d2,鞘注阿糖胞苷100mg,d7周期2：甲氨蝶呤1000mg/m2,d1(甲酰四氢叶酸解救)阿糖胞苷3000mg/m2,1/12h×4次,d2、d3鞘注甲氨蝶呤12mg,d2,鞘注阿糖胞苷100mg,d7预防性鞘内注射：Ara-C+MTX预后41根据BL的生物学特点，化疗应采用高强度、短疗程的治疗方案，剂量强度与预后相关当采用改进后与儿童相似的高强度、短疗程的常规化疗方案，成人和儿童的疗效相当加强全身化疗的强度，特别是增加易透过血脑屏障的药物如Ara-C和MTX的剂量，结合预防性鞘内注射，可以提高患者的治愈率即使晚期病人，包括骨髓和中枢神经受累的病例，采用大剂量化疗也可能治愈BL复发常发生在诊断后一年内，病人2年不复发可视为治愈肿瘤溶解综合征（ATLS）ＢＬ由于肿瘤倍增时间短、生长快病人体内瘤负荷高出现血尿酸乳酸脱氢酶升高肿瘤溶解综合症肿瘤溶解综合征（ATLS）定义：ATLS是在儿童及成人恶性肿瘤患者进行细胞毒性药物治疗时,由于肿瘤细胞快速破坏和细胞内的铁、核酸、蛋白质及其代谢产物在短时间内大量释放,导致代谢异常和电解质紊乱而发生的一组症候群主要表现为高钾血症、高磷血症、高尿酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒及急性肾功能衰竭,部分患者可突然死亡44ThankYou