先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）CAH定义CAH病理生理CAH分类CAH治疗主要内容CAH定义CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。CAH病理生理肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素肾上腺皮质激素的合成及调节正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大，皮质激素增多（或减少）当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节当血管紧张素Ⅱ水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素Ⅲ也有促进作用肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量CAH临床特点女孩多见，男：女约为1:2临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度CAH临床表现21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最常见，占90%-95%21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型单纯男性化型（SV）21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患儿存在残存的21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮无失盐症状，主要表现为T增高的症状和体征女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的男性化体征：阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的阴唇融合内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛青春期时，无女性性征男孩表现为假性性早熟出生时可无症状生后6个月出现早熟征象一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达男孩和女孩共有特征体格发育过快BACA,矮小皮肤黏膜色素沉着：皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面新生儿多表现在乳晕和外生殖器失盐型（SW）是21-羟化酶完全缺乏所致P、17-OHP等分泌增多，F、aldo分泌减少，高钾低钠通常具有男性化表现生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻非典型型（NC）亦称迟发型、隐匿型或者轻型21-羟化酶轻度缺乏临床表现各异，发病年龄不一在儿童期或者青春期才出现男性化表现男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）约占本病5%-8%临床表现与21-羟化酶轻微缺乏所致，程度较轻可有高血压和尿潴留高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）罕见3β-HSDⅡ基因突变男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重17α-羟化酶缺乏症（17-OHD）罕见低钾性碱中毒和高血压女孩可有幼稚型性征、原发性闭经男孩假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸实验室检查生化检测：尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症血F、ACTH测定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常其他检查染色体检查：外生殖器严重畸形骨龄片CT/MRI检查：双侧肾上腺增大基因诊断各种类型的CAH临床特征小结酶缺陷盐代谢临床表型21羟化酶（SW）失盐男性和女性假两性性早熟（SV）正常同上11β-羟化酶高血压同上17-羟化酶高血压男性假两性畸形，女性性幼稚3β-羟类固醇脱氢酶失盐男性、女性假两性畸形类脂性肾上腺皮质增生失盐男性假两性畸形，女性性幼稚18-羟化酶失盐男、女性发育正常各种类型CAH实验室检查ACTH激发试验激发后17-OHP(nmol/L)30050-30050典型非典型可能正常ACTH激发试验新生儿青春前青春发育后基础60min基础60min基础60minP(ng/dL)351003512560150DOC(..)208085585517-OHP(..)251905019060160DHEA(..)4070125260560F(ug/dl)103013301025ACTH剂量新生儿0.1mg2岁0.15mg2岁—成人0.25mg诊断：可根据临床表现进行诊断鉴别诊断1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常治疗早期诊断早期治疗防止危重症远期替代治疗减少雄性激素产物防止雄性化维持良好的生长发育防止生育力损害重症治疗纠正脱水（抗休克）纠正电解质、酸碱平衡紊乱皮质激素替代糖皮质激素盐皮质激素纠正脱水、电解质紊乱等渗2:1含钠液/20ml/kg(1小时）依据脱水程度、性质/60-100ml/kg/d液体根据血钠情况补钠mmol=135-测定值×0.6×体重纠正高钾减轻损害10%葡酸钙1-2ml/kg+GS等量碱化5%SB3-5ml/kgGS0.5g/kg+胰岛素0.3U具体治疗CAH常规治疗用HC,FC及剂量HC替代量(生理剂量)6-8mg/m2/dCAH治疗需HC超生理剂量（需个体化）:25mg/m2/d将影响生长盐皮质激素不足→加FC非加HCHCmg/m2/dFCSW型15–200.05-0.2mg/d0.15mg/m2/d1月龄15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15T↑HC合理矮小性早熟生存质量↓21OHase↓ACTH↑促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂抑制T合成双肾上腺截除HC缓释剂Dx小剂量促性腺激素释放激素类似物±GH芳香化酶抑制剂雌激素受体拮抗剂外阴矫治手术精神心理疏导基因治疗干细胞治疗IntJPedEndo2010,May,670960CAH治疗途径探索TR拮抗剂双肾上腺全截除•理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，Cushing病）•手术后肾上腺低功较CAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.•肾上腺残余瘤18例CAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GC维持，但皆ACTH↑,有患垂体微腺瘤风险•2例（16个月，3岁）预防性手术，随访至6岁，16岁身高达靶身高，无雄激素增多，但ACTH↑目前仅限于难治病例，不作为预防性措施IntJPedEndo2010,May,670960抗雄激素（一）抑肾上腺T合成酮康唑抑制T,DHEA合成抑制20，22侧裂链酶，17OH,17,20裂链酶肝损，干扰P450依赖代谢药物的作用，F↓醋酸Abiraterone较酮康唑抑酶活性高6-7倍BP↑,血K↓,浮肿（因前体激素↑）IntJPedEndo2010,May,670960抗雄激素（二）雄激素受体拮抗剂Flutamide与AI及小剂量HC联合治疗CAHGV↑,BA成熟延缓，GC用量↓肝损Bicalutamide(Flutamide衍生物）与AnR亲和较Flutamide大2倍半衰期长（1周），毒性大减已用于治前列腺癌用于治CAH有前景第一代Testolactone用于治性早熟，CAH(联合Flutamide+小剂量GC)治2年虽An↑,但GV↑,BA成熟减缓，无长期副作用第三代Letrozole,Anastrozole治疗某些矮身材有效(抑BA,Gn↑,睾↑雄大鼠用后T↑，E2↓，FSH↑(因E2↓）InhB无显著变化精子生成大致正常现有报道尚少IntJPedEndo2010,May,670960芳香化酶抑制剂Tamoxifen，Raloxifen对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有激动效应，抑制BA成熟似无效Fulvestrant对ER高亲和，无E激动剂效应，小鼠实验可封闭E2诱导的骨成熟加速，ER封闭剂（选择性ER调节剂SERMs）CAH用GH或联合GnRHa治疗促进身高预测成人身高cm治疗前1年2年治疗组对照组GH治疗12例GH+GnRHa治疗8例疗程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-1517性功能/性心理防治CAH（46，XX)外生殖器畸形•46XXCAH不论男性化程度，95%性别确认为女性外科手术目的：修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化解决尿失禁，尿路感染维护成人期性功能，生殖功能现存问题：成人期随访2/3病例因早期手术成果欠佳，影响日后性功能，同性恋多手术合适的时期（？）操作改进（保留阴蒂敏感部位神经血管束）严格限制外阴暴露重复检查或摄像（心理损伤）IntJPedEndo2010,692439基因治疗•CAH为单基因遗传，理论上可行•需有动物模型以验证，需有特异有效安全的载体供基因•安全性，靶向性，特异性是基因治疗关键GeneTher1999，6，1898-903干细胞治疗注入SF1的MSCs（BMCs）•SF1为唯一类固醇合成基因的TF(结合到类固醇合成基因启动子区反应原件促转录）•人BMCs以腺病毒含牛SF1cDNA转录→多种类固醇激素↑→多种类固醇代谢酶基因表达↑•BMCs含多能前体细胞→分化成多种细胞株•腺病毒介导的SF1表达→转化鼠BMCs成能产生类固醇的细胞•肾上腺亚群未分化睡眠（dormant)细胞在一定生理/病理条件下进行刺激→分化为成熟肾上腺细胞•干细胞应用→提供功能的肾上腺皮质组织→对正负调节正常应答→达到CAH根治目的总结CAH为常见单基因遗传病，目前治疗难以避免矮小，高雄激素血症，医源性肥，PCOS,性功能，生殖功能缺陷等影响生存质量的后果理想治疗策略制定存在挑战，需多领域合作包括对开发的新药，新技术积极开展临床试用研究以便总结后推广应用类固醇抑生长效应储钠效应浆血半衰期（分）皮质醇(氢化可的松)1.01.01.080-1208醋酸可的松0.80.80.880-1208强的松龙40.8120-30016-36甲基强的松龙57.50.5地沙米松30800150-30036-549a-氟氢考的松15200同类制剂与糖皮质激素效应比较5.015.0抗炎效应血生物半衰期（时）