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第十讲治疗性研究2主要内容概述治疗性研究的设计治疗性研究的实施治疗性研究的结果分析影响研究质量的常见因素与处理方法治疗性研究的评价原则3第一节概述4一、治疗性研究的概念治疗性研究与评价是指在临床实践中以人为研究对象，应用医学科研的理论和方法，通过科学严谨的设计和精确的测量对所研究或选择治疗的效果进行客观的评价，以达到提高治愈率，降低病残率及病死率，提高生存质量，改善人体健康的目的。51．以患者为研究对象2．必须设立对照组3．有人为干预措施4．是一种特殊的前瞻性研究二、治疗性研究的特点6（一）实验性研究方案•随机对照试验（randomizedcontroltrials,RCTs）•单病例随机对照试验（Nof1RCTs）•析因设计试验（factorialdesigntrial）•交叉对照试验（cross-overdesign,COD）•自身前后对照试验（selfbefore-aftercontrolstudy）•序贯试验(sequentialtrial)•多中心临床试验（multi-centerclinicaltrail）•非随机对照试验（non-randomizedcontroltrail,NRCTs）•历史对照试验（historicalcontroltrials,HCTs）三、治疗性研究方案的种类7（二）非实验性研究方案鉴于尊重患者的选择权利和医德的原则，在某些特殊的医疗环境下，可以设计非试验性的研究方案，同时可以达到研究的目的，代表性的方法为队列研究（cohortstudy）和病例对照研究（case-controlstudy）。三、治疗性研究方案的种类8（三）其他分类方法•按设计：平行设计、交叉设计、析因设计和序贯设计等；•按对照形式：安慰剂对照、标准对照、空白对照、交叉对照等；•按随机化方法：个体随机、整群随机；•按是否同时实施干预措施：阶梯设计、推迟起点设计；•按实验目的：解释性试验（效力）、实用性试验（效果）。三、治疗性研究方案的种类9四、临床试验的分期第一期:小规模临床试验10～30例正常成人,志愿者安全性男女相等耐受性剂量探索有效性不分组,先用动物有效量剂的1/30～1/20开始10第二期:正式临床试验初(II)期:随机对照200对尽量双盲评价疗效、适应症、不良反应后(III)期:扩大随机对照600例3个以上单位验证（50-100例）长期用药观察6个月-1年以上11第三(IV)期:推广应用上市后临床试验或称为上市后药物监察社会性考查、验证重点:安全性副作用四、临床试验的分期12五、治疗性研究与评价的重要性临床治疗性研究的对象是患者，因此，凡是人体外研究的基础医学研究结果，在未经临床治疗性研究证实之前，是不允许直接用于临床患者治疗的。13实例（1／2）•抗病毒药-阿糖胞苷•实验室研究中发现:对播散性带状疱疹病毒有抑制作用•预计在临床上有效五、治疗性研究与评价的重要性14阿糖胞苷对播散性带状疱疹病毒的作用研究疗效指标阿糖胞苷组对照组(n=20)(n=19)---------------------------------------病毒播散6天者50住院天数9.45.6死亡人数10---------------------------------------_五、治疗性研究与评价的重要性15治疗性研究与评价的重要性面对着众多各类临床治疗性研究试验的结果，需应用临床流行病学关于治疗性试验的原则和国际公认的评价标准，进行批评性评价，方能肯定有价值的研究结果，并用于提高临床治疗水平过程之中。五、治疗性研究与评价的重要性16实例•70年代，流行胃冰冻机治疗消化性溃疡共生产2500台•后经RCT证明无效•耗资2500万美元。五、治疗性研究与评价的重要性17实例•英国两个专家组鉴定了2657种药物，不合格占35%。•美国曾对16500种自称有效的药物进行鉴定，仅434种(2.6%)确实有效。•过去有效，现在无效(如某些抗菌素)。美最近宣布:618种药物失效(经RCT)，但已用18年之久，花费10亿＄/年。五、治疗性研究与评价的重要性18六、开展治疗性研究的基本条件（一）新药（或疗法）要有充分的科学依据和遵守伦理学的要求和规范凡涉及人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应建立在足够的实验室和动物实验及科学文献认识的基础之上。——赫尔辛基宣言19（二）研究要有明确的治疗目标1．临床治愈或根治2．预防复发或并发症3．缓解症状、维持功能及改善生存质量六、开展治疗性研究的基本条件20（三）要筛选最新有效的药物或措施在选择投入临床治疗性研究的药物或措施时，除了要有科学依据及安全有效性外，还应该善于从不同的药物或制剂中筛选最新有效的药物或措施进行疗效研究，这样可避免无效或无价值的重复试验。六、开展治疗性研究的基本条件21（四）要确定反映最佳疗效的终点指标治疗效果的评价：通过两类的指标变化来体现。终点指标代表疾病的最终结局，如某些肿瘤外科手术或化疗后不同时期的存活率或病死率；中间指标是指疾病发展变化过程中的一些结果，如某些药物在治疗乙型肝炎期间转氨酶水平的变化。六、开展治疗性研究的基本条件22第二节治疗性研究的设计23临床治疗性研究中多数是进行II期临床试验。II期临床试验设计应符合“四性”原则：代表性、重复性、随机性、合理性。随机对照试验（RCTs）是目前公认的治疗性研究设计的首选方案，现以RCTs为例具体说明其设计内容和要求。第二节治疗性研究的设计24一、随机对照试验的概述（一）定义是在人群中前瞻性进行的用于评估医学干预措施效果的实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别。25（二）实例（1／3）1948年，英国医学总会进行的是以确定链霉素治疗肺结核的效果为主要目的试验。对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的患者，55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组患者接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。一、随机对照试验的概述26实例（2／3）试验开始前，链霉素组患者不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组患者也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组患者。链霉素组患者每天接受一日4次每隔6小时一次共计2g的链霉素注射治疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的患者。一、随机对照试验的概述276个月后的结果：链霉素组卧床组死亡7%27%病情明显改善（影像学）51%8%病情略有改善18%25%临床症状的改善结核杆菌试验（阴性）8例2例实例（3／3）一、随机对照试验的概述28二、随机对照试验的基本原则三大要素：对照组的设立随机化分组盲法原则29（一）对照组的设立二、随机对照试验的基本原则301．对照的原理设立对照是指在进行研究过程中，设立条件类似、诊断一致的可供相互比较的组别。两事物之间有比较才能鉴别，“比较”为各种科学研究的基本方法。欲比较，必须设置对照，且应为有可比性的对照。（一）对照组的设立312．设立对照组的必要性（1）抵消疾病自愈趋势的影响（2）抵消安慰剂效应（3）抵消影响疾病预后的其他因素干扰（一）对照组的设立32安慰剂效应例1:1930年国外报道结扎乳内动脉可改善冠心病心绞痛。1958年Mitchell对50名冠心病患者结扎乳内动脉术后2～6月有效率68%。（一）对照组的设立331959年Cobb将冠心患者分两组试验组结扎对照组假结扎(仅作分离)结论:对照组心绞痛改善程度优于真手术组。（一）对照组的设立34例2:呋喃唑酮治疗消化性溃疡(RCT.双盲)————————————————例数治愈例数治愈率(%)治疗组372772.97安慰剂33824.24（一）对照组的设立35例3：50年代，美国曾流行用深度X线照射垂体治疗高血压有人作以下试验：——————————————————方法病例数有效例数有效率------------------------------------X线照射251768%假动作181478%------------------------------------（一）对照组的设立363．设立对照组的方法按干预措施：安慰剂、标准治疗、空白。按分组是否随机化：随机对照和非随机对照。按时间分为：同期对照和历史对照。（一）对照组的设立37自身前后对照在同一个或一组患者身上分两段试验————————————————治治治治前---→后洗脱期前---→后A药B药(安慰剂)————————————————洗脱期视药物残效时间（一）对照组的设立38与无对照的治疗前后试验：本质区别选择偏性小,无个体差异,洗脱期（一）对照组的设立39交叉对照研究:自身前后+同期对照(发展)-------------------------------------甲组试验甲组对照洗脱期乙组对照乙组试验-------------------------------------第一阶段间歇期第二阶段（一）对照组的设立40（二）随机化分组411．随机分组的原理影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预效果大小的前提。要获得组间的可比性，分组的程序必须与任何已知和未知的可能影响患者转归的因素无关，这种分组方式就是常说的随机分组。随机分组是获得组间可比性最可靠的方法，目的是使非研究因素在组间分布均衡，以减少偏倚。（二）随机化分组42冠心病（AMI）的抗凝疗法(多中心22个医院，2330例AMI)________________________分组病死率(%)P给药组(抗凝剂)8.30.001标准治疗组27.3______________________________两组间性别、梗死部位、诊断标准及就诊医院类型均无显著差异（二）随机化分组43经查阅原始记录发现________________________分组年龄入院48h内*60岁(%)病死率(%)给药组421.9标准治疗组6512.2P0.010.01*48小时内抗凝疗法尚未充分发挥作用（二）随机化分组442．随机分组的方法简单随机分组分层随机分组区组随机分组整群随机分组多级随机抽样分组（二）随机化分组45简单随机化例将一批受试者随机分为两组受试者编号123456789…随机数405728193…分配组别AABBABABA…以上方法很容易推广到两组以上的情况分3组1-3A组4-6B组7-9C组0略去分4组1-2A组2-4B组5-6C组7-8D组9和0略去------------------------------------------（二）随机化分组46优点:简单缺点:不能保证分组后各组例数相等但例数较多时(200)两组例数相差悬殊的机率很小。克服方法:试分,发现相差太悬殊,重新制定随机化分配表。切记:一旦试验开始,即不能变动。（二）随机化分组47纳入研究对象50岁年龄分层15~50岁15岁病情分层轻中重轻中重轻中重试验组对照组随机分组分层随机化（二）随机化分组483．随机化分配隐藏（concealment）参与研究的所有人员：研究人员、医生与研究对象等均不知道随机化分组的顺序。随机化分配隐藏常用的方法，为编号的、不透光的密封信封或药品容器。有条件的，也可用中心随机化系统。（二）随机化分组494．随机分组的特点分到哪一组完全由随机数字决定；分组隐匿是随机分组不可缺少的组成部分；每人在分组前有同等或特定的机会被分到任何一组；随机分组无选择地平衡所有可能的混杂因子；样本越大，组间可比性越好；无需知道混杂因子，无需收集资料，无需做统计调整。（二）随机化分组50（三）盲法试验511．盲法（blind）的意义临床科研需收集的很多资料，是通过询问病史、观察患者反应、测定一些指标获得。为此，易出现信息偏倚。尤其在研究者或医生、患者、检验人员等有倾向性时，更易产生此种偏倚。（三）盲法试验52•1975年Karlowski维生素C预防感冒的RCT(5g/日,9个月)__________