包衣材料

包衣材料一、缓释包衣材料用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。虽然缓释包衣方面的研究报道很多，但最新美国药典（1995年23版）仅收载了3种具控释膜功能的包衣材料，即醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物，由于这三种包衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考验，几十年来一直受到普遍的关注和应用。本节重点讨论这些包衣材料，同时也对其他有关材料及近年发展的新材料作简单介绍。一、缓释包衣材料缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水可穿透；无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。（一）醋酸纤维素本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得。醋酸纤维素（Celluloseacetate，CA）结构式为：含乙酰基为29．0％～44．8％（g／g），每个结构单元约有1．5～3．0个羟基被乙酰化。乙酰基含量下降，亲水性增加，水的渗透性增加。因分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。结合酸量的多少，会影响形成包衣膜的释药性能，例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片，当醋酸纤维素的结合酸为53％时，可制得理想恒速释药的控释片，当结合酸为57％时则释药速率大为降低。一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用，缓释和控释包衣材料则多用后者。二醋酸纤维素的分子式为［C6H7O2（OCOCH2）（OH）X-3］n，式中n为200～400；x为2．28～2.49。缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均相对分子质量（Mav）约为50000，为白色疏松小粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具好的成膜性能。与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧。三醋酸纤维素具生物相容性，可作肾渗析膜及透皮吸收制剂的载体。（二）乙基纤维素本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维，再用氯乙烷进行乙基化而制得。纤维素分子是由分葡萄糖酐单元通过乙缩醛键联结在一起，每个葡萄糖酐单元有三个可取代的羟基，这些羟基被乙氧基取代后即为乙基纤维素（ethylcellulose，EC），羟基被取代的程度（取代度）为2．25～2．60个乙氧基，相当于乙氧基含量为41．0%～51.0％。其分子式为［C6H7O2（OH）3-x（C2H5）X］n,X约为2．3～2．5。结构式见CA项下。由于分子中乙氧基含量的不同，乙基纤维素可有各种类型，不同类型的性质如抗拉强度、伸展度、柔软度及粘度等均有差别，取决于聚合的程度，例如聚合度由小到大，则粘度反映出由低到高。药用乙基纤维素产品约有7cP（1cP=10-9Pa·s）、10、20、45和100CP等粘度规格。美国药典23版，1995年）收载在25C下，用60％甲苯和40%（g/g）乙醇混和液为溶剂，配成5%溶液，测得粘度为6～10cP的低粘度乙基纤维。乙基纤维素为白色易流动的颗粒或粉末，不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇。不同取代度的乙基纤维素的溶解性能不同，取代度为2．25～2．60者能溶于乙醇、丙酮、异丙醇、苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳等多数有机溶剂中，含少量水的丙酮或许能制得更澄清的溶液。乙基纤维素耐碱和盐溶液，但不耐酸。在阳光下易发生氧化降解，宜贮藏在避光的密闭容器内，置7～32C的干燥处，但与其它许多纤维素相比，乙基纤维素属最稳定的。乙基纤维素可以作为片剂的粘合剂、缓释骨架材料并广泛用作薄膜包衣材料，例如将其溶解在异丙醇中为抗坏血酸颗粒包衣可防止抗坏皿酸的氧化，同时还可以用其包衣掩盖药物的不良味道，而更多的是用于片剂、小丸剂等的缓释和控释包衣，由于乙基纤维素单独包衣时，形成的衣膜渗透性较差，往往与一些水溶性的成膜材料如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂等混合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜。（三）聚丙烯酸树脂一般常将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为聚丙烯酸树脂（polyacrylicresin），为一大类聚合物。由于化学结构及活性基团的不同，本品具各种溶解性能类型的产品，如胃溶型的、肠溶型的和胃肠不溶型的，均能包衣成膜，现就常用的几种类型讨论如下：1．甲基丙烯酸一丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物酸与酯的比例为1：1，其Mav约为25万，结构式为：本品国产品名为肠溶型1号丙烯酸树脂乳胶液（甲基丙烯酸一丙烯酸丁酯），由于分子中含有一COOH基，能在PH6以上的肠液中溶解，用时须加增塑剂。本品稳定，室温下，相对湿度为100％时可贮存26～41个月。下面为其包衣处方（以重量表示）举例：水7000抗粘剂10滑石粉2040EudragltL30D16667二氧化钛400增塑剂500聚乙烯毗咯烷酮150水15333以上处方为含30％固体的水分散体。2．甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物国产品有肠溶型2号及3号丙烯酸树脂两种，分别相当于国外商品EudragitL100和EudragitS100。共聚物中酸与酯的比例前者为1:1，后者为1:2。EudragitL和S均为可自由流动的白色细粉，Mav约为13.5万,不溶于水和酸。EudragitL和S分别溶于PH6以上和PH7以上的介质中。两者混合使用，须提高介质的PH值始能溶解。利用这种性质可制成结肠靶向给药的包衣制剂。可以选用异丙醇、丙酮、乙醇及混合溶剂如丙酮／异丙醇、异丙醇/二氯甲烷以及乙醇／水（60／40）为溶剂。EudragitL和S亦有以异丙醇配成12．5％的溶液供应，商品名分别称为EudragitL12．5和EudragitS12．5。此外商品EudragitL－12.5P则是指溶液中含1．25％增塑剂邻苯二甲酸二丁酯的EudragitL12．5。EudragitL30D－55经喷雾干燥的产品称为EudragitL100－55，包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。最近文献报道EudragitS的甲基衍生物更适合作结肠释药制剂的包衣膜。以上甲基丙烯酸共聚物的合适增塑剂为：PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）和二醋酸甘油酯。配制包衣液时，先应将增塑剂溶解在有机溶剂中，搅拌下加入树脂粉。若有不溶物可过滤或倾去。若要配制高浓度（约20％），应用混合溶剂4：6的丙酮／异丙醇用于L00，而1：1者则适用于L100－55。3·丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物商品EudragitRL100和EudragitRS100属此类共聚物，组成为丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯比例为1：2，Mav约为15万。其基本结构为：EudragitRL和EudragitRS两者均不溶于水和消化液中，但在水中能膨胀。它们的区别在于所含季铰基团的量不同，前者含10％氯化三甲胺基甲基丙烯酸酯，后者仅含5％，季铵基含量高者，形成的包衣膜通透性大，故EudragitRL为高渗型丙烯酸树脂，EudragitRS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜，是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。例如乙胺嗪以乳糖：滑石粉（1：1）混合粉稀释，用5％（g／g）EudragitRS丙酮溶液制粒（20目），压制成片重110mg的片剂，每片含檬酸乙胺嗪52mg，采用空气悬浮法将上述片剂以1％（g／g）EudragitRS／RL（比例为100／0、50／50、60／40和75／25）丙酮溶液包衣。用转篮法（100r／min，pH7.2磷酸盐缓冲液）测定包衣片的释药速率表明，RS/RL为60／40及75／25的包衣片为零级速率释药，前者可持续释药8小时，后者可持续释药12小时。人体尿药法测定RS／RL=75/25的包衣片的体内过程证明体内乙胺嗪可持续稳态水平12小时。这两种聚合物的市售产品为白色细粉或透明颗粒，或制成合12．5％异丙醇／丙酮（60/40）构成的澄清或微浊的溶液，商品名分别称为EudragitRL12．5和EuragitRS12.5。两种聚合物均能溶于丙酮、二氯甲烷、甲醇以及混合溶剂如等量异丙醇／丙酮和异丙醇／二氯甲烷等中。EudragitRL/RS的典型缓释包衣液配方为。（1）EudragitRS12．5575邻苯二甲酸二丁酯9EudragitRL12．5545异丙醇／丙酮（1／l）80涂料混悬液180涂料混悬液配方为：滑石粉140硬脂酸镁20着色剂80PEG600020蒸馏水40异丙醇660（2）EudragitRS12.5320稀释剂（异丙醇、丙酮或二氯甲烷）280涂料／着色混悬液1000涂料／着色混悬液配方为：异丙醇270滑石粉／硬脂酸镁65二氧化钛／着色剂50聚乙二醇5蒸馏水103．丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯（2：l）共聚物商品名为EudragitNE30D，Mr约为80万，是用乳化聚合法制成的一种含30％分散相的白色胶乳水分散液，具低粘度。所成包衣不溶于水和消化液，但能在其中膨胀，渗透性不佳，与其他亲水性成膜材料如HPMC、PEG、PVP和PVA合用，可获得具缓释作用的包衣制剂。该分散体用时不需加增塑剂。用它制成控释包衣制剂的释药不受PH影响。（四）硅酮弹性体硅酮弹性体（siliconeelastomer，或称硅橡胶），由于它的生理惰性及优良的生物相容性，在生物医学中的应用已有较长的历史，硅酮弹性体早已成为许多控释给药系统必须的组成部分，例如皮下埋植剂、宫内给药器及经皮给药系统的载体材料，新近又开发了硅酮弹性体胶乳作为控释包衣膜的研究。这种胶乳包衣液是由一平均粒度为200urn，交联的羟基端基封闭的聚二甲基硅氧烷（简称PDMS）组成，胶乳液PH8．2，总固体含量为53．0％（g／g）。PDMS作为控释包衣是否合适，主要取决于所形成膜对药物的渗透性。由于PDMS的疏水性质，对亲水性和离子型化合物不易透过，为改变其通透性常在PDMS的包衣处方中混入水溶性化合物如PEG类、甘油、乙二醇等，另还需加人补强度剂二氧化硅溶胶或二氧化钛等增加弹性和机械强度。用含20％PEG8000和二氧化硅溶胶的PDMS可制成以零级速率释药的氯化钾控释包衣片。包衣膜的组成，即PEG的Mr、PEG的用量以及膜中硅酮弹性体与二氧化硅的比例都会明显影响氯化钾的释放速率。此外包衣膜增重越多及包衣片经加热处理后都会使释药速率减慢。硅橡胶是由极纯的二官能团有机硅单体水解缩合而得到的高分子化合物，其基本化学结构式为：Mr一般在148000以上，约含2000个以上的（CH3）2SiOI链节。改变R的结构及比例，可获得不同性能的硅橡胶。本品一般为无色透明的弹性体，或无色透明或带乳白光的粘稠流动体或半固体。具耐温、耐氧化、疏水性及柔软性等特点。其缺点为抗张强度低，加入胶态二氧化硅等补强度剂为填料再进行硫化，可以提高其抗张强度及改善弹性。硅酮弹性体构成的膜与纤维素膜及丙烯酸树脂膜不同，完全不透水，必须加致孔剂，常用PEG类及抗粘剂。（五）肠溶材料不少肠溶包衣材料也可单独或与其他包衣材混合使用制成具缓释、控释或定位释放的包衣制剂。除常用的虫胶、CAP及前文提及的EudragitL和S外，新近还开发了一些新的肠溶包衣材料。1．聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PolyvinylacetatePhthalate，简称PVAP）PVAP为邻苯二甲酸酐与部分水解的聚乙烯醋酸酯的反应产物。其结构式为：PVAP首载于USP．NF1990年，22版。是一种肠溶包衣材料，可溶于pPH5的介质中。可用88％乙醇制成溶液，亦可用水制成分散体使用。PVAP包衣时可配成10％～30％浓度，喷雾包衣多用10％的浓度。常用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮／甲醇(1／1)、丙酮／乙醇(1／1)和甲醇／二氯甲烷（1/1）。适用于PVAP的增塑剂为枸椽酸三乙酯、三醋酸甘油酯、乙酰化枸檬酸三乙酯和PEG400。增塑剂用量为PVAP的10％最佳。下面是PVAP用于喷雾包衣时的一个典型包衣溶液处方：PVAP10％枸檬