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药品生产工艺及常见问题主讲：李海华2008.01目录公司产品情况药品生产工艺的基本知识生产工艺中常见问题片剂胶囊剂举例公司产品情况取得生产批件产品（按生产批准文号）：56个（39个制剂+17个原料）；在报品种（包括先声药物研究院转让品种）：32个（21个制剂+11个原料）；剂型（除原料外，均为口服固体制剂）：片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、凝胶、软胶囊现有产品一、制剂（取得生产批件39个），举例如下：再林：阿莫西林颗粒（0.125g）再克：头孢克洛干混悬剂（0.125g、0.25g）必奇：蒙脱石散（3g）宝宝宁:小儿氨酚烷胺颗粒（复方制剂）再林胶囊:阿莫西林胶囊（0.25g）欧迪佳：尿囊素铝片（0.1g）尤舒：琥珀酸舒马普坦片（25mg)再畅：萘哌地尔片（25mg)安立青：美洛昔康片（7.5mg）灵胜再林：阿莫西林/克拉维酸钾（4︰1）干混悬剂现有产品一、制剂（取得生产批件39个），举例如下：再乐：银黄胶囊（0.3g）再康：复方锌布颗粒（复方制剂）拜康：二甲双胍格列本脲片（250mg/1.25g,250mg/2.5g,500mg/5.0g)天吉：阿司匹林双嘧达莫片宁立平：马来酸氨氯地平片再立克：阿比多尔分散片普力多：盐酸贝那普利胶囊欣卫:布洛芬软胶囊咳喘宁通过GMP品种:头孢特仑新戊酯片、头孢丙烯颗粒、头孢丙烯胶囊、盐酸贝那普利片等。涉及到的剂型：颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、干混悬剂二、原料（取得生产批件17个）：1、蒙脱石2、尿囊素铝3、依达拉奉4、奈哌地尔5、美洛昔康6、琥珀酸舒马普坦7、盐酸西布曲明8、头孢丙烯9、头孢特仑新戊酯10、马来酸氨氯地平11、苯磺酸左旋氨氯地平12、盐酸贝那普利13、盐酸昂丹司琼14、炎琥宁15、牡蛎碳酸钙16、盐酸伐昔洛韦17、帕米膦酸二钠现有产品药品生产工艺的基本知识生产工艺的重要性■《药品管理法药品管理法》第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。■《药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范》第六十六条规定：生产工艺生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。工艺规程的制订与管理工艺规程的制订和管理没有一个固定不变的模式，一般与企业的组织机构有关。工艺规程具有专一性的特点，任一规格的产品应有一套工艺规程。工艺规程不得任意更改，如需要改时，应按制订时的程序办理修订、审批手续。工艺规程中的任何一项变更，都有可能涉及最终的产品质量，甚至是其安全性和疗效。因此，对其变更进行控制和记录归档就成为药品质量管理的一项重要中作。工艺规程的制订必须通过验证，验证了的工艺状态必须进行监控。工艺规程的修订不涉及工艺规程重大修改的变更项目，由项目负责部门按SOP“管理文件系统形成、修正和废除程序”规定填写“修改申请表”并将相关的试验和验证报告一并提交制造部审阅，报质管部审核，总经理室批准，然后按SOP“管理文件系统形成、修正和废除程序”执行。重大工艺修改项目，除按“1”项执行外，其试验和验证方案报告必须提交总经理室主持召开的专家技术论证鉴定会或政府相关部门主持的技术鉴定会鉴定后，必要时应向国家药品监督管理部门申报备案。获得认可后，才能进行修改。修订程序与制定程序相同。验证的要求产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。工艺验证是通过有组织的系统方法得到的关于生产工艺的书面证据，以高度保证特定的生产过程能始终如一地生产出预定规格和质量标准的产品。根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施，验证工作结束后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。工艺验证管理产品工艺验证，每一项验证内容应包括：目的、取样计划、验证方法、附件（记录表格等）等。在工艺验证前，应对公用工程系统、主要设备进行安装确认、运行确认和性能确认。经过对结果进行评价，认为符合设计要求及产品工艺的要求，经批准后，可以按照工艺验证方案进行工艺验证。按照工艺验证方案进行工艺验证，验证过程中应认真记录、收集各种试验、检测结果。一般新产品的工艺验证需进行连续3批的验证。生产环境（口服固体制剂）的基本要求洁净级别：30万级温度：18～26℃湿度：45～65％生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施。生产β–类酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。制剂处方工艺研究注意药物的理化性质对工艺的要求。晶型对稳定性或生物利用度影响比较大的，应注意粉碎、研磨、制粒等工艺过程对晶型的影响（通过红外、X射线粉末衍射等）。引湿性强的药物（如硫酸巴龙霉素）除了选用低吸湿性辅料外，要注意环境湿度控制在临界相对湿度CRH以下。对热、湿不稳定的药物，除控制环境温度、湿度外，同时在工艺中避免或减少温度和湿度的影响。要考虑工业化生产的可衔接性。处方工艺研究方法：正交试验设计法、均匀设计法等。正交试验设计正交试验设计(Orthogonalexperimentaldesign)是研究多因素多水平的又一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，是一种高效率、快速、经济的实验设计方法。日本著名的统计学家田口玄一将正交试验选择的水平组合列成表格，称为正交表。例如作一个三因素三水平的实验，按全面实验要求，须进行33=27种组合的实验，且尚未考虑每一组合的重复数。若按L9(3)3正交表按排实验，只需作9次，按L18(3)7正交表进行18次实验，显然大大减少了工作量。因而正交实验设计在很多领域的研究中已经得到广泛应用。L9（34）正交表辅料的选择1.选择的一般原则辅料是指制剂中除主药外其它物料的总称。根据剂型特点、给药途径的需要进行选择。应与主药不发生不良反应、不影响制剂的含量测定及有关物质检查，所用的辅料必须符合药用要求。2.相容性避免药物与辅料之间、辅料与辅料之间的相互作用。如口服固体制剂可选若干种辅料，若辅料用量较大者（稀释剂等），可用主药:辅料=1:5的比例混合；若用量较少者（润滑剂等），可按主药:辅料＝20:1的比例混合。取混合物一定量，分别在强光、高温、高湿条件下放10天，用适宜方法检查放置前后主药含量和有关物质及性状的变化。包装材料的筛选系指直接接触药品的内包装材料。通常可从符合国家药用包装材料要求的材料中选择。选择的依据是:（1）保证制剂质量在一定时间内稳定。如根据需要采用避光、防潮等材料。（2）和制剂有良好的相容性，不发生相互作用。（3）与制剂生产工艺相适应（如能经加热灭菌等）。（4）定量给药的应保证定量的准确性和重现性。一、颗粒剂颗粒剂（granules）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。供口服用。混悬颗粒系指难溶性固体药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂。临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服。除另有规定外，混悬颗粒应进行溶出度检查。颗粒剂【溶化性】除另有规定外，可溶颗粒和泡腾颗粒照下述方法检查，溶化性应符合规定。可溶颗粒检查法取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。泡腾颗粒检查法取单剂量包装的泡腾颗粒6袋，分别置盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而成泡腾状，5分钟内6袋颗粒均应完全分散或溶解在水中。混悬颗粒或已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂，可不进行溶化性检查。颗粒剂【装量差异】单剂量包装的颗粒剂装量差异限度，应符合下列有关规定。平均装量或标示装量装量差异限度1.0g以下至1.0g±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6.0g±7%6.0g以上±5%检查法取供试品10袋（瓶），除去包装，分别精密称定每袋（瓶）内容物的重量，求出每袋（瓶）内容物的装量与平均装量。每袋（瓶）装量应与平均装量相比较〔凡无含量测定的颗粒剂，每袋（瓶）装量应与标示装量比较〕，超出装量差异限度的颗粒剂不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出装量差异限度1倍。凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，可不进行装量差异的检查。【装量】多剂量包装的颗粒剂，照“最低装量检查法”（附录ⅩF）检查，应符合规定。颗粒剂我公司现有颗粒剂:再林、再奇、宝宝宁、再康等。粒度：不能过1号筛和能过5号筛的颗粒及粉末的重量不得过总重量的15%（一般内控标准为10%），这是颗粒剂与其它固体剂型质量要求不一样的地方，是颗粒剂生产过程中的难点。制备方法：湿法制粒、干法制粒湿法制粒湿法制粒：指在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。影响湿法制粒的因素影响湿法制粒的因素与原辅粒性质、粘合剂的选择、制粒搅切时间、筛网、干燥设备等因素有关。1原辅料性质1.1粉末细、质地疏松，干燥及粘性较差，在水中溶解度小；选用粘性较强的粘合剂，且粘合剂的用量要多些。1.2在水中溶解度大，原辅料本身粘性较强；选用润湿剂或粘性较小的粘合剂，且粘合剂的用量相对要少些。影响湿法制粒的因素1原辅料性质1.3对湿敏感，易水解；不能选用水作为粘合剂的溶剂，选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。1.4对热敏感，易分解；尽量不选用水作为粘合剂的溶剂，选用一定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂，以减少颗粒干燥的时间和降低干燥温度。1.5对湿、热稳定；选用成本较低的水作为粘合剂的溶剂。影响湿法制粒的因素2润湿剂和粘合剂2.1润湿剂（moisteningagents）：使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强，但可润湿物料并诱发物料本身的粘性，使之能聚结成软材并制成颗粒。如：蒸馏水、乙醇。凡药物本身有粘性，但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定，一般为30%-70%或更浓。从一定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒。影响湿法制粒的因素2.2粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。羧甲纤维素钠（CMC-Na）：常用浓度为1%-2%。在药剂中应用最多的是取代度等于0.7的产品，在水中可溶，在有机溶媒中几乎不溶，可溶于40%的乙醇液。影响湿法制粒的因素聚维酮（PVPK30）：白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。PVP有不同规格型号，常用PVPK30作粘合剂，其常用浓度为3%-15%。如：PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂，其浓度为5%。糖浆：蔗糖的水溶液，其粘性较强，适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物，常用其50%-70%（g/g）的水溶液。当蔗糖浓度高达70%（g/g）时，在室温时已是过饱和溶