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药品生产验证与再验证XXXXX2006年12月15日第一章总述1、介绍验证的必要性2、企业现阶段在验证工作实施过程中存在的问题3、验证的组织机构设置及日常管理4、验证的分类及应用范围5、验证的文件形式6、培训在验证工作中的重要地位一、药品生产验证的必要性是质量保证体系的需要，质量保证的三个基本原则：1、质量、安全及其有效性必须设计和建立在产品之中；2、质量不能从产品中检查出来；3、每个生产步骤都到控制。工艺和系统验证是达到这个目标的根本条件。（药品生产质量管理规范是质量保证体系的一部分，同时引入全面质量管理的概念）二、现阶段企业在进行验证工作中可能存在的问题缺乏时间缺乏人员缺乏足够的经验和知识工艺的改变各种验证间关系不明确缺乏完善的文件体系缺乏实施验证低水平的文件设计三、验证的组织机构设置及管理程序确定验证的组织机构应为常设机构成立验证领导小组（作为公司文件明确）分设各验证工作小组明确领导小组及工作小组的验证工作职责确立验证项目（新增项目的确定）确立验证工作程序确立验证文件的管理方式验证工作程序确立的原则对验证文件的形式进行规定验证方案的起草、审核、批准验证工作的实施验证实施情况的总结验证结果的总结验证报告验证过程中存在问题的纠偏程序可能在的问题未进行授权无组织机构验证职责不明确主管验证工作的领导对验证工作不了解验证参与的主要人员变更后工作未继续没有制订验证的工作计划（年计划）四、验证的几种分类1、前验证开发阶段进行的验证。在预先计划的验证方案基础上，建立用于生产的工艺过程、程序、系统、设备或机械达到与预期目的一样的文件依据。是新工艺、新品种向生产转移的的必要条件，是新品研究的终点，同时也是正常生产的起点。无菌产品的灭菌工艺必须进行前验证2、同步验证一般用于产品验证及设备、系统的初次验证对于产品验证一般要求在前验证的基础上对完整的工艺参数控制过程进行验证。对于产品验证至少头三批正常生产批量的生产过程中进行对关键步骤和关键点的监控。先决条件：要有完善的取样计划，经验证的检验方法及基本完善的生产工艺。3、回顾性验证对过去生产中累计的结果进行分析，来评估工艺过程的一致性。一般用于产品的再验证或工艺用水系统的再验证。一般用于生产批次量较多的品种。有至少6至20批以上的符合要求的数据。运用统计学的方法，对所得数据进行总结，对偏差进行分析并得出验证结果。一般不作为首选验证方案，也不需要预先制订方案。4、再验证是一种重复进行的工艺验证，以提供根据变更控制程序对工艺过程/设备中的变更并没有对产品工艺特性及质量造成影响的证明。验证工作程序中应明确再验证的周期。5、变更控制主要可分为需要验证的变更和不需验证的变更：生产工艺的改变；质量标准的改变；原料让步放行等。设备系统的变更一般在验证中体现，不走变更程序。所有的变更，均要经过相关专业的会审，一般由公司QA批准。五、验证文件的形式根据企业特点自行确定，一般要有以下几个方面：1、验证的组织及分工2、验证计划3、验证的方案及审批4、验证的实施过程5、验证的总结6、验证结果的审批7、验证报告六、培训在验证工作中的重要性培训的目的培训的对象培训的内容培训的方式培训的记录及归档第二章清洁验证及再验证一、清洁验证的重要性清洁方法是药品生产过程的重要组分。清洁方法不当，药品就可能受到前批生产留下的多种物质的污染。清洁剂有残留污染的可能性。微生物的残留对下批产品的生产可能带来污染。进行清洁验证是确认清洁方法有效性的依据。清洁有效期的确定依据。二、企业在验证中存在的问题品种选择多个品种生产时，是否使用了相同的清洁方法；不同清洁方法进分别进行清洁验证；一般情况下，同一设备采用一种清洁方法。最难清洁物质的确定活性成分溶解度考察中药的特殊情况二、企业在验证中存在的问题最难清洁部位和取样点死角、清洁剂不易接触的部位、压力和流速迅速变化部位、容易吸附残留物的部位等。残留量限度的确定分析方法客观能达到的能力，浓度限度为10mg/kg。（接触面积、最小批量、安全因子等）生物活性限度，正常日剂量的1/1000。（共用面积、最低日治疗量、安全因子、批数量等）目检不得有可见的残留物。微生物限度要求，（每25cm2不得超过50CUF）二、企业在验证中存在的问题取样与检验方法最终淋洗水取样（用量必须小于最小批量）擦拭取样（面积、擦拭方法、处理方法等）空白取样法回收率的研究（空白与对照相结合）清洁有效期确定的依据三、设备清洁的再验证1、再验证的周期要求不同清洁方法的品种；使用了不同的清洁剂；经验证小组分析有更难清洗的品种或有效组分。2、偏差处理超出规定限度并证明非检验方法所致考虑清洁规程的可行性考虑验证方案的可行性做好详细记录并经审核批准重新修订实施2、再验证的方法验证小组开展活动，提出再验证计划。选定清洁方法。制定验证方案，包括最难清除的物质和最难清洁的部位，确立合格标准，制定取样和检验的方法等。按验证方案展开验证工作，做好记录。纠偏措施：查找原因或制订新的清洁程序，重新验证。第三章生产工艺验证及再验证一、工艺验证的重要性保证药品生产在含量、质量、纯度及稳定性等方面对预定的质量标准具有良好的可靠性与重现性。保证投入正常生产产品生产工艺的可行性与稳定性。获得正式生产的产品工艺控制参数及质量控制指标。二、工艺验证中存在的问题1、工艺验证的前提条件，关键因素和参数应得到明确2、工艺验证的工艺运行参数3、工艺验证应达到的限度设定4、工艺验证中的取样方法与检验方法5、工艺验证中的批量问题6、工艺验证的批数及周期7、每个新产品进行生产时都必须进行生产工艺验证三、生产工艺的再验证1、再验证的周期产品配方、生产步骤或批量有改变。工艺设备有较大的变更。采用了新的设备。设备大修。质量控制方法的大的变更。中间控制及质量控制的结果表明有必要。首次验证规定的周期2、生产工艺再验证的方法到达规定周期的再验证，如批量较多时，可采取回顾性再验证；如批量较少时，可采取同步验证的方式进行。局部配方、设备等环境因素进行局部验证。质量标准有大的改变（如标准提升）时应进行全方位的验证。质量标准（中间产品内控）改变时，对改变所影响的工艺过程进行再验证。3、生产工艺再验证方案回顾性再验证为收集近期生产的6至20批以上的生产数据。其批记录符合GMP要求，记录中的偏差有合理的分析。回顾性验证一般不适用于无菌生产工艺的再验证。同步验证按首次验证的方法进行。局部验证仅对局部工艺进行验证。第四章设备验证及再验证一、设备验证的实施过程设计选型确认安装确认运行确认性能确认采取的纠偏措施及其批准二、设备验证中存在的问题验证过程确定达不到预期的设计参数验证过程确定达不到预期的质量标准验证过程中的纠偏问题灭菌设备的验证无法进行（热分布均一性、热穿透或灭菌及去除热原的能力）三、设备再验证1、强制性再验证测试仪器、计量器具。压力容器。2、定期再验证正常情况下，每年验证一次设备大修后或更换后应进行验证。3、设备再验证的方法应制订每年设备再验证的计划及组织形式；每年定期进行的验证可只进行运行确认及性能确认；设备大修或安装位置变更时应根据需要进行安装确认；新进设备应按首次验证要求进行。第五章工艺用水系统验证及再验证一、工艺用水系统验证方法（略）二、工艺用水系统验证中存在的问题性能确认验证周期的确定取样点的选择、各取样点的取样周期消毒方法的验证异常情况时的纠偏措施（如某一取样点水质不合格）日常监控的要求三、工艺用水系统的再验证方法：即可采用同步验证的方法，也可采用回顾性验证。同步验证需制定验证计划并按计划执行。同步验证按首次验证的方法进行，仅做性能确认即可。回顾性验证可收集三个月的水质监控及检测数据，对其进行分析，总结。影响制水工艺的关键设备变更时应做再验证。（改变装载状态、改变工艺参数、重大维修等）第六章空气净化系统验证及再验证一、空气净化系统验证方案（略）二、空气净化系统的再验证1、正常运行时：空气净化系统每年验证一次。2、洁净厂房的性能发现偏移时应对系统进行检查，对于系统中存在的影响因素要进行排除，更换时应进行再验证。3、日常监控：应根据剂型来选择，如是无菌制剂，尘降菌的菌落检查每班都是要做的，且是动态情况下做。悬浮粒子至少半年是应该做一次的。一般剂型每两月进行一次。3、高效过滤器检漏试验用尘埃粒子计数器法：通常用小采样量仪器如2.83L/min，以尘埃粒子计数法规定的限度做为判定标准，或发现有明显的粒子数变化。操作方法：采样口距离过滤器2至3cm，移动速度5至20cm/s。2、DOP或PAO法使用仪器：烟雾发生器、检漏器。方法：接收器的采样头离过滤器距离约2cm，巡检速度在2~3cm/s以内。标准：泄漏率应小于99.99%。问题：价格高，费用贵。第七章验证工作的检查要点1、验证管理规程是否完善，如是否有计划、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否规范，如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。2、验证方案是否科学，验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽；3、验证报告是否可靠完整，如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐；4、根据制品特点确定验证检查重点，无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。最新GMP征求意见稿有关验证方面的内容第一节原则第一百五十条药品生产企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第二节基本要求第一百五十一条每个药品生产企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。第一百五十二条药品生产企业确认和验证工作的要素应在验证主计划中以文件形式清晰说明。第一百五十三条应建立和提供确认和验证的文件和记录，以证明：（一）厂房、辅助设施、设备和工艺是按GMP要求设计的（设计确认或DQ）；（二）厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准（安装确认或IQ）；（三）厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准（运行确认或IQ）；（四）特定的工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品（工艺验证或PV，也称为性能确认或PQ）。第一百五十四条采用新的生产处方或新的制备方法以前，应验证其对常规生产的适用性；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能连续一致地生产出符合质量要求的产品第一百五十五条关键的生产工艺和规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百五十六条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它方面等发生变更时，应进行确认和验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。第一百五十七条清洁方法应经过验证证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂、取样方法和位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百五十八条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾审核情况进行再验证。第一百五十九条应在相关的企业文件，如验证主计划中，承诺保持持续的验证状态。第一百六十条应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应清晰阐明实施验证的职责。第一百六十一条验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百六十二条应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。第一百六十三条生产工艺、检验方法、自动化系统和清洁规程的验证极为重要，应给予特别关注，有关具体要求详见附录。结束谢谢大家