16-抗心绞痛药

抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。其发作典型的特点是阵发性的前胸紧缩或压榨性疼痛，主要位于胸骨后方，可放射至心前区与左上肢。临床上对心绞痛的分型和归类尚无一致的看法。参照世界卫生组织的命名和诊断标准的意见，可归为：–稳定型（劳累性）心绞痛–不稳定型心绞痛–变异型心绞痛参照世界卫生组织的命名和诊断标准的意见，分型和归类可归为：–稳定型（劳累性）心绞痛–不稳定型心绞痛–变异型心绞痛药物治疗心绞痛的目的1．控制症状，↓心肌损害2．预防发作目的与要求1．掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗剂抗心绞痛作用的原理和应用。2．熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优缺点。3．了解心绞痛的发生基础及心绞痛的临床分类；药物作用的总原理。重点、难点重点：硝酸甘油、ß受体阻滞剂和钙拮抗剂抗心绞痛作用的原理和应用。难点：心绞痛的发生基础；硝酸甘油扩血管和抗心绞痛的机理。抗心绞痛药作用环节⑴舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。⑵舒张静脉，减少回心血量，降低前负荷；或舒张外周小动脉，降低心后负荷，以降低心射血阻抗，降低心室壁肌张力；或减慢心率；或抑制心肌收缩力，降低心作功氧耗量。⑶抗血小板聚集，抑制血栓形成，加速血流速度。•硝酸酯类•肾上腺素受体阻断药•钙拮抗剂•其它一、硝酸酯类抗心绞痛药：硝酸甘油（Nitroglycerin）【化学结构】【药理作用及作用机制】【体内过程】【应用】【不良反应及耐受性】CH2CHCH2ONO2ONO2ONO2【药理作用及作用机制】硝酸甘油用作抗心绞痛药已有一个世纪的历史。由于起效快、经济和方便，至今仍是防治心绞痛最常用的药。硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，这是防治心绞痛发作的药理基础。其药理作用主要表现在以下几个方面:–1.改变血流动力学,降低心肌耗氧量–2.改变心肌血液重分布,有利于缺血区的灌注松弛血管机制：Nitroglycerin↓SHNO或SNO（亚硝巯基）↓+鸟苷酸环化酶↓+抑血小板Ca2+内流↓Ca2+外流↑激活蛋白激酶血管平滑肌胞内Ca2+↓血管舒张抗心绞痛机制：心室容积↓壁张1．↓心肌耗O2心室射血时间↓力↓舒张阻力血管→外周总阻力↓→BP↓（较大剂量）舒张V→回心血量↓→心室舒张末期压力↓心室2．舒张冠状动脉,↑心肌供血供O2（1）选择性舒张冠状动脉输送血管，并舒张狭窄血管，利于血液流入狭窄远心端舒张非缺血区输送血管→利于血径侧支分流向缺血区（2）↓心前负荷→↓心室舒张末期压力→利于血从心外膜下区流向心内膜下区（3）剌激侧支血管的生成，舒张侧支血管（4）心肌耗O2↓继发非缺血区血管阻力↑，迫使血流从非缺血区流到缺血区（5）预防/逆转冠状动脉收缩和痉挛【体内过程】硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后1～2分钟起效，持续20～30分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度。•应用1．各型心绞痛:速效、高效、方便、经济、能迅速控制发作，↑运动耐量，改善缺血心电图，↓运动时心律失常的发生一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时５min再给一次预防:贴膜片剂或其他长效硝酸酯类2.急性心肌梗死:↓心肌损伤，缩小梗死范围注意：1．置密闭棕色瓶，存效期6个月2．失效：（1）无疗效（2）无头胀感（3）舌下无麻剌感或烧灼感3．发作前数分钟用药效果最好4．患者取半卧位效果更佳（但可能头晕）5．出现诱因应预防给药【不良反应及耐受性】硝酸甘油能迅速缓解各类心绞痛的发作。在预计可能发作前、立即舌下含服，可防止发作。对急性心肌梗塞者，能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围。常见的不良反应多为扩张血管所引起，如面颊皮肤发红、反射性心率加快，搏动性头痛等。大剂量还可引起高铁血红蛋白血症硝酸甘油连续服用2～3周可出现耐受性。此时须增加剂量。二、肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药众多，其代表药物为普萘洛尔，它具有抗心率失常、降压和抗心绞痛等广泛的药理效应和临床应用。它可使心绞痛发作次数减少，改善缺血状态，增加患者运动耐力，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗塞范围，改善缺血区代谢，已成为一类防治心绞痛的药物。【药理作用及作用机制】【应用】【药理作用及作用机制】1.受体阻断作用–普萘洛尔可阻滞受体过度兴奋，使心肌收缩力、速度减弱，心率减慢及血压降低，从而明显减少心肌耗氧量。2.改善心肌缺血区供血–降低心肌耗氧量使非缺血区血管阻力增高，促使血液流向缺血区，从而增加缺血区血流量。由于减慢了心率，心舒张期相对延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。【应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，对伴有心率失常及高血压者尤为适宜。对变异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断，相对受体占优势，易致冠状动脉收缩，对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围。钙拮抗药的特点：1.通过对心肌和血管平滑肌的钙通道阻滞作用，抑制心肌收缩性，减慢心率而降低心肌作功耗氧量；以及舒张冠脉输送血管，增加冠脉流量而改善缺血区的供血供氧；对痉挛的动脉血管舒张明显，亦能扩张外周血管降低心脏负荷。2.还可防止缺血心肌的钙超负荷而产生心肌保护作用。3.临床用于各型心绞痛的治疗，对变异性心绞痛最为有效。但硝苯地平不宜用于不稳定型治疗。常用药物：硝苯地平（Nifedipine心痛定）维拉帕米（Kdrapamil异搏定）Diltiazem）注意：硝苯地平可致反射性心脏兴奋,治疗心绞痛时，应与β受体阻断药合用抗心绞痛药的合并应用原则上用一种药物控制心绞痛，但如效果欠佳者应合并用药由于不同类型药物的作用机制不同，合并用药可↑疗效，互相抵消不良反应。硝酸甘油与普萘洛尔：⑴能减少各自的应用剂量。⑵能抵消各自所产生的不良反应，如硝酸甘油通过扩张外周血管减少回心血量能降低普萘洛尔所引起的左心室舒张末期压力；普萘洛尔通过受体阻断能减慢硝酸甘油所引起的心率增快。⑶能提高抗心绞痛的疗效，如两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。教材和参考书教材：《实用药理基础》张虹主编，化学工业出版社。参考书：1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4．《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题1．试述硝酸甘油抗心绞痛的作用机理、临床应用。2．硝酸甘油、-受体阻滞剂和钙拮抗剂的抗心绞痛作用有何异同？3．试述硝酸甘油和普萘洛尔合用于抗心绞痛的优缺点。