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1教案（理论）章节名称第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents第18课次总32课次教学时数3授课教师【教学目的与要求】1．熟悉生物烷化剂、抗代谢药物的发展和结构类型。2．掌握代表药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶盐的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物【教学方法】理论讲授课件教学问答法【参考资料】《药物化学》主编：尤启东人民卫生出版社《药物化学》课件【重点与难点】重点：盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶的命名、理化性质、合成。难点：顺铂的构效关系。【教学过程设计】复习提问5分钟导入新课3分钟展示目标3分钟课堂讲授130分钟课堂小结7分钟布置作业2分钟【教学内容纲要】恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，恶性肿瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），很大程度上以化学治疗为主。抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，按其作用原理和来源可分为①烷化剂，②抗代谢物，③抗肿瘤抗生素，④抗肿瘤植物药有效成分，⑤抗肿瘤金属化合物等。第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早，也是一类非常重要的药物。这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性和使DNA分子发生断裂。生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。按化学结构，目前临床使用的生物烷化剂药物可分为：①氮芥类，②乙撑压胺类，③压硝基脲类，④磺酸酯类及卤代多元醇类，⑤金属铂类配合物等，见课本表7－1。盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride2NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3HClChlormethineHydrochloride与所有的氮芥类化合物一样，分子由2部分组成，即烷基化部分（双β-氯乙胺）及载体部分(R)。烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基，载体部分的改变可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。当甾体胃脂肪烃时，称脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子碱性比较强（给电子作用强），在生理条件下可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑压胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。盐酸氮芥的选择性差，毒性大。为了改变这一缺点，以大捏为先导化合物进行结构修饰，起原理时通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性，达到降低起毒性的目的。毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性，所以抗肿瘤作用也降低，但耐受性要好一些。在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到氧化氮芥（Nitromin）。氧原子的引入是氮原子上的电子云密度减少，从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。氧化氮芥在体内被还原为氮芥二发挥作用，因此与氮芥比较没有明显的特点。NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3HClONitrominNCH2CH2ClCH2CH2ClR载体部分烷基化部分另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R用芳香环取代，得到芳香氮芥。芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，起作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氮原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。如在芳环上有羧基，构效关系研究表明当羧基和苯环酯键碳原子数为3时效果最好，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil），临床用其钠盐，水溶性好，易吸收。NHOOCCH2CH2CH2CH2CH2ClCH2CH2Cl苯丁酸氮芥HOOCCHCH2NH2NCH2CH2ClCH2CH2Cl美法仑还有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，提高药物的疗效。例如用苯并氨酸为载体的美法仑(Melphalan)。但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得成功。氮甲FormylmerphanHOOCCHCH2NCH2CH2ClCH2CH2ClNHCHO本品是我国在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥过程中得到的产物。对氨基进行酰化常常是用来降3低药物毒性的方法之一。本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用，毒性比Melphalan小。环磷酰胺CyclophosphamidePONOHNClCH2CH2ClCH2CH2HClCyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒谎那个连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。有报道认为在肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成了一些含磷酰胺基的前药，希望能在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。另外磷酰基吸电子基团的存在，可使氮原子上的电子云密度得到降低，氮原子的亲核性也降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低。环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。研究表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织。环磷酰胺的代谢途径参见课本图7-1。其中丙稀醛（Acrolein）、磷酰氮芥(Phosphamidemustard)、去甲氮芥（Normustard）都是较强的烷化剂。磷酰氮芥上的游离羟基在生理pH条件下解离成负氧离子，该负氧离子的电荷分散在磷酰胺的2个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用，而使磷酰氮芥仍具有较强的烷化能力。噻替哌ThiotepaPSNNN氮芥类，尤其是脂肪氮芥类药物是通过转化为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，在此基础上合成了一些直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物。同样为了降低乙撑亚胺基团的反应活性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。在和DNA作用时，Thiotepa结构中的氮杂环丙环基团分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3N和7-N进行烷基化。卡莫司汀Carmostine,BCNUClNNONOClHCarmostine属于亚硝基脲类抗肿瘤药，这类药物的结构特征是具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变的不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。白消安BusulfanSOOSOOOO烷化剂和体内大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应。烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，和通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生SN2的反应；或通过直接和生物大分子按SN1的方式进行烷基化。因此，凡是具有此类结构特征的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用4的生物烷化剂。磺酸酯类和卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂。顺铂CisplatinPtH3NH3NClClCisplatin的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。为了克服Cisplatin的缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（II）络合，合成了一系列铂的配合物。卡铂（Carboplatin）是上世纪80年代开发的第二代铂配合物，其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似。肾毒性、消化道反应和耳毒性均较顺铂低。PtOOOH3NH3NOCarboplatin【课后思考题】简答题：1.写出盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶的合成路线。2.写出盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、白消安、顺铂、氟尿嘧啶的化学结构式并命名。【课后小结】