肿瘤的免疫逃逸与免疫治疗

肿瘤的免疫逃逸2016.7肿瘤是一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化和异常增殖的自身细胞。肿瘤免疫学（tumorimmunology）是研究肿瘤的免疫原性，机体对肿瘤的免疫应答和效应机制，机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫预防的学科。抗肿瘤的免疫效应机制抗肿瘤免疫效应包括两方面•特异性抗肿瘤免疫效应细胞免疫——CD8+T——直接杀伤肿瘤细胞——CD4+T——辅助作用TH1辅助CD8+T成熟TH2辅助B细胞产生Ab体液免疫——借助ADCC、CDC作用杀伤肿瘤细胞•非特异性抗肿瘤免疫效应固有免疫细胞参与特异性抗肿瘤免疫的效应机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号效应T细胞的功能异常肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶免疫增强一、肿瘤细胞的免疫原性低下•MHCI类分子的减少或缺失•抗原加工处理的缺陷•缺乏共刺激信号1、MHCI类分子的减少或缺乏各种组织类型的肿瘤细胞中MHCI类分子的表达减少或缺失，可造成肿瘤在宿主体内持续性增长、转移性增强和预后不良。人类MHCI分子表型改变至少4种方式全部丢失，包括HLA-A、B、CHLA一条单体型丢失，即A,B,C三位点等位基因丢失一半某个位点丢失某个等位基因丢失肿瘤MHCI类分子表达异常与肿瘤生物学特征的改变T细胞的识别—双重识别•T细胞不能识别——完整的抗原分子•T细胞通过TCR——识别由APC加工处理并由MHC分子提呈的抗原肽•T细胞上的辅助受体CD8+/CD4+——识别MHC分子内源性抗原——由MHCⅠ类分子提呈给CD8+T识别外源性抗原——由MHCⅡ类分子提呈给CD4+T识别T细胞识别两种抗原相关情况2.抗原加工处理缺陷（1）肿瘤细胞遗传物质的不稳定性可造成PSMB和TAP基因的突变。PSMB（β型蛋白酶体亚单位）作用：参与肿瘤抗原降解成能被MHCI类分子识别的抗原肽段TAP（抗原加工相关转运蛋白）作用：将降解的抗原肽从胞质内转运到内质网内与MHCI类分子装配（2）有些病毒产物（HSV-ICP47)在胞内抑制PSMB活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原肽形成和其转运进入内质网,影响MHCI分子和抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜表面上的表达。肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷事实证明对手术切除的黑色素瘤，乳腺癌和宫颈癌的标本进行测定，也显示不同程度的TAP蛋白和PSMB的丢失导致——抗原加工过程中出现问题。在恶性转移性肿瘤中TAP蛋白和PSMB的丢失的频率要比原发性肿瘤明显升高，所以恶性转移性肿瘤的治愈率很低。3.缺乏共刺激信号许多肿瘤细胞往往缺乏B7分子——无法为T细胞活化提供共刺激信号。有些肿瘤细胞表面不表达或低表达粘附分子ICAM-1或LFA-1，导致T细胞应答能力低下。B7基因转染肿瘤细胞为CTL活化提供共刺激信号T细胞的激活——双信号小结一回顾：肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号二、效应细胞的功能异常T细胞通过TCR识别p-MHC复合物，启动下游的信号转导系统，激发T细胞的增殖、分化，产生特异性应答。参与T细胞信号传导的成分，主要包括CD3ζ链、Src家族PTK（Lck和Fyn）、Syk家族PTK（ZAP-70)。T细胞抗原识别信号转导途径近年发现，肿瘤患者病灶和外周血的TIL以及荷瘤动物脾脏中的T细胞——信号转导分子发生表型改变或表达水平下降，直接导致T细胞成熟障碍和免疫功能低下，使肿瘤特异性T细胞的激活受阻，IL-2受体和IL-2表达明显下降。而且，有缺陷的T细胞极易遭到破坏，最终造成机体的细胞免疫和体液免疫无法发挥有效的抗肿瘤作用。估计效应T细胞这些功能的变化和肿瘤的微环境有密切肿瘤微环境中T细胞信号转导缺陷涉及的分子小结二回顾：效应T细胞的功能异常三、肿瘤微环境中免疫抑制性细胞及相关分子•髓样抑制性细胞•调节性T细胞•肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶1.髓样抑制性细胞1.髓样抑制性细胞（myeloidsuppressorcell），最初发现于20世纪80年代的小鼠的肿瘤浸润部位，表面标志位CD11b和Gr-1。人体中这些细胞为CD34+CD33+CD13+,表达未成熟标志CD31，不出现成熟细胞标志及MHCII分子。其数量的增加与肿瘤的发生、发展和转移并行，具有很强的免疫抑制作用，而被作为肿瘤发展的间接指标。在肿瘤发展过程中可以释放大量的细胞因子，如VEGF,IL-6，GM-CSF,IL-10，TGF-β，这些因子可诱导此类抑制性的MSC的趋化和产生，介导肿瘤的免疫逃逸和转移。MSC造成特异性T无能的可能性原因MSC可通过直接或间接作用抑制DC细胞的分化、发育和成熟MSC可抑制CD8+T细胞产生IFN-γMSC能通过细胞间作用促进T细胞凋亡MSC通过分泌各种活性物质，间接抑制T细胞的增殖，如TGF-β，ARG,NOS等。MSC发挥免疫抑制的可能机制2.调节性T细胞Treg源于淋巴样干细胞，标志位CD4+CD25+,分为nTreg和iTreg。nTreg是“天然”存在着的一类行使负向调节功能的T细胞，主要在胸腺通过过细胞接触发挥抑制作用。iTreg主要是在外周经抗原激活和细胞因子诱导产生的，通过分泌抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β发挥抑制作用。Treg实施免疫抑制的主要对象是效应T细胞，也包括与之相互作用的APC。Treg发挥抑制作用的机制竞争结合B7分子——Treg高表达CTLA-4，使效应T细胞得不到共刺激信号，不能被激活。竞争性结合IL-2——Treg高表达CD25,使效应T细胞发生细胞因子受体饥饿，引发其凋亡。分泌抑制性细胞因子——IL-10，TGF-β，阻止APC和T细胞表达MHC,CD80，CD86的表达，以及IL-2的分秘。释放颗粒酶和穿孔素——直接杀伤T细胞和APC表达淋巴细胞激活基因——其产物LAG3与DC上MHCⅡ分子高亲和力结合，抑制DC活性。诱导APC表达B7-H4而抑制T细胞增殖;诱导APC高表达IDO而降解色氨酸，导致T细胞的蛋白合成受阻;分泌环磷酸腺苷，干扰T细胞代谢。Treg发挥抑制作用的机制•事实证明，在胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等患者的外周血淋巴细胞和TIL中的CD4+CD25+Treg比例是呈升高趋势，特别是胃癌患者，其中有腹膜转移的最高，并且CD4+CD25+Treg的数量与肿瘤的预后呈负相关。•CD4+CD25+Treg的比例增高，分析原因，认为是——肿瘤微环境中巨噬细胞分泌的趋化因子CCL22有关，通过Treg表面的CCR4而募集至肿瘤部位。肿瘤微环境中--Treg的募集和免疫抑制作用3.肿瘤微环境中的多种蛋白酶其中与肿瘤抑制有关的蛋白酶有四种（1）IDO吲哚2,3双加氧酶（2）ARG精氨酸酶（3）NOS一氧化氮合酶（4）COX环氧合酶这些蛋白酶通过调节体内的氨基酸或脂类代谢发挥免疫抑制功能。小结三回顾：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶四、免疫增强免疫增强实际是指一种现象——在实验中，发现给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清——可促进肿瘤细胞的生长，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻击。现认为免疫增强效应是因为血清中存在封闭因子，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决定簇。封闭因子主要有三类:①封闭性抗体②抗原抗体复合物③可溶性肿瘤抗原免疫增强效应可能涉及某些淋巴细胞实验中，会发现某些致敏的淋巴细胞过继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞的生长出现刺激而非抑制。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号效应T细胞的功能异常肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶免疫增强我们要解决的问题！•效应细胞是否能够到达肿瘤部位？•效应细胞如何避免被抑制？•“大而全”?“小而精”？