共生菌与免疫的关系

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共生菌与免疫VocabularySFB,Segmentedfilamentousbacteria分节丝状菌polysaccharideA(PSA)多聚糖ApolysaccharideA(PSA)+Bacteroidesfragilis-产生多聚糖A的脆弱拟杆菌Clostridiumspp.clustersIVandXIVa,梭状芽胞杆菌IVandXIVaSCFA,short-chainfattyacid,短链脂肪酸REGIIIγ,regeneratingislet-derivedprotein3γILC3s,group3innatelymphoidcells,第三组固有淋巴样细胞TSLP,thymicstromallymphopoietin,胸腺基质淋巴细胞生成素MALT/MIS,Mucosa-associatedlymphoidtissue,粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织Mucosa-associatedlymphoidtissue呼吸道,肠道,及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织,以及某些带有生发中心的,器官化的淋巴组织,如扁桃体,小肠的派氏集合淋巴结(Peyer’spatch)、阑尾等。粘膜相关淋巴组织Mucosa-associatedlymphoidtissueMALT(MIS)是保护粘膜的特有免疫系统。虽然淋巴样组织或细胞分布在粘膜的不同部位,却有相似的结构和功能。MALT是体内最大的淋巴器官系统,在成人MALT的淋巴细胞占全身淋巴细胞总数的3/4。(1)表面积大:(2)屏障薄且通透性强皮肤–2m2(3)常暴露在外源性物质之下(食物,花粉)肺部–140m2(4)肠道寄生大量共生菌(1014)消化道–400m2EffectorSiteInductiveSite•器官化淋巴组织:-派氏集合淋巴结:小肠-孤立淋巴滤泡:小肠和大肠,直肠-肠系膜淋巴结:T细胞区和淋巴滤泡-阑尾•弥散淋巴细胞:-上皮内淋巴细胞(IEL)-固有层淋巴细胞(LPL)GALTGALTArchitecture派氏集合淋巴结主要分布在小肠,类似结构分布在阑尾与其余消化道和呼吸道部位。LaminaPropria接触抗原的特点系统免疫系统–主要是无菌环境,对微生物入侵发生强烈应答。粘膜免疫系统–常与外来抗原接触无害抗原:低应答,免疫耐受-共生菌(1x1014)-食物或其它无害抗原有害抗原(病原体):有效免疫应答特有的摄取抗原方式-M细胞(microfoldcells)基底面向内折叠,形成口袋状口袋里包含有T细胞,B细胞,DC,以及巨噬细胞腔面的抗原由M细胞摄取,经穿越细胞,转运到基底面,释放到细胞外APCs细胞摄取抗原并活化T细胞或迁移至肠系膜淋巴结粘膜免疫抗原摄取特点•M细胞缺乏微绒毛•其表面无粘液覆盖•可直接与肠道抗原接触•也是某些病原体在GALT的入侵途径(如沙门氏均属,志贺氏杆菌)肠道粘膜M细胞摄取和转运抗原DC跨越上皮屏障摄取抗原物理屏障功能1.粘液层–杯状细胞产生粘液,形成覆盖在消化道上皮细胞的一个厚凝胶状的粘液层,使肠道微生物难以接近肠上皮细胞。-病原体被捕获在粘液层中,随蠕动或纤毛运动而被排除。-粘液层还是分泌型IgA贮存库。物理屏障功能2.上皮细胞屏障:紧密连接-阻止病原体和大分子通过。紧密连接化学屏障功能-抗菌分子:(1)转铁蛋白–竞争性结合铁,抑制细菌生长;(2)溶酶体酶–水解革兰氏阳性细菌的细胞壁;(3)防御素(defension,)–30-40个氨基酸肽,破坏细菌和真菌细胞膜,导致溶菌。为AMP(抗菌肽)的一种共生菌持续刺激黏膜免疫系统,可诱生共生菌特异性Th1和Th17细胞,通过产生IL-22而促进抗菌肽产生,限制共生菌穿越上皮屏障(见slide63:MIS对共生菌的低应答)固有淋巴样细胞ILC3也可以产生IL-22。生物屏障功能-共生菌100trillion(万亿)种共生菌,表达的基因数至少为宿主基因的十倍。生理作用:提供酶参与食物消化;吸收钙、镁、铁等离子;降解毒素;产生机体所需辅助因子(如维生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、叶酸和短链脂肪酸);参与免疫系统发育和功能,并与免疫系统协同发挥作用。菌群失调导致血性腹泻生物屏障功能-共生菌100trillion(万亿)种共生菌,表达的基因数至少为宿主基因的十倍。生理作用:提供酶参与食物消化;吸收钙、镁、铁等离子;降解毒素;产生机体所需辅助因子(如维生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、叶酸和短链脂肪酸);参与免疫系统发育和功能,并与免疫系统协同发挥作用。参与粘膜免疫的淋巴细胞A型T细胞:传统的abT细胞,包括CD4+T和CD8+T细胞,主要分布在粘膜固有层。B型T细胞:主要分布于上皮,与不同配体结合(如MIC-A,MIC-B)。-gdT细胞:CD8(aa)+,CD4-CD8-(少量)-abT细胞:CD8(aa)+,CD4-CD8-(少量)上皮内淋巴细胞(IEL)特征弥散在大、小肠粘膜上皮细胞间,约1个IEL/20个上皮细胞。80%T细胞是CD8+T细胞。A型和B型IEL几乎各占一半。IEL的多样性有限。其增殖和产生CK能力较弱,防止有害炎症。B型IEL识别自身应激抗原(MIC-A,MIC-B),诱导损伤上皮细胞凋亡。上皮内淋巴细胞的功能为肠道第一防御线的免疫细胞主要为胞毒活性,杀伤感染上皮细胞(A型IEL)释放细胞因子(IFN-g,TNF-a),参与抗感染调节上皮细胞的动态更新,维持粘膜屏障完整性(B型IEL)免疫调节,参与口服耐受。固有层淋巴细胞(LPL)的特征LPL弥散在肠粘膜固有层(粘膜上皮细胞和粘膜肌层之间的一层结缔组织)中。多数LPL为CD4+T细胞(A型),包括(95%CD45RO+,Th1,Th2,Th17,Treg)。其对丝裂原或特异性抗原的增殖能力有限。Th细胞可辅助B细胞产生IgA;Th17抵御胞外菌和真菌感染;Treg维持MIS对无害抗原的低应答。CD8+T细胞:杀伤活性,产生CK,参与炎症反应和抵御病原体感染。持续生理性炎症状态对大量无害抗原产生持续性和限制性低应答;而局部占优势的负调控机制(耐受型DC,Treg)可阻止粘膜免疫应答失控。黏膜固有免疫细胞黏膜上皮细胞:抗原提呈,产生多种细胞因子(促炎和免疫调节),分泌抗菌肽和溶菌酶。巨噬细胞:吞噬和杀伤,产生IL-10树突状细胞:抗原提呈和免疫耐受固有淋巴样细胞(ILC):产生IL-22诱生防御素(抗菌肽)黏膜固有免疫细胞-树突状细胞(1)黏膜及淋巴组织内的DC:黏膜下DC多为CD11b+CD8-并表达CCR6,静止状态下,此类DC摄取抗原后可产生IL-10,从而防止T细胞致敏并分化为炎性T细胞。致病菌感染时,覆盖Peryer集合淋巴结的FAE(follicle-associatedepithelium)分泌CCL20(CCR6的配体)和CCL9(CCR1的配体),可将DC募集至M细胞附近,后者将抗原转递给DC,装载抗原的DC迁移至集合淋巴结T细胞区,将抗原提呈给特异性T细胞。30黏膜固有免疫细胞-树突状细胞(2)黏膜固有层DC:多表达CD103,其功能为:摄取抗原后即离开黏膜而迁移至系膜淋巴结T细胞区,诱导初始T细胞分化为效应细胞,并获得肠道归巢能力;对炎性刺激低反应,可产生IL-10、TGF-β和视黄酸,促进Foxp3+iTreg细胞产生;来源于上皮细胞及基质细胞的胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoietin,TSLP)、视黄酸、TGF-β、吲哚胺双加氧酶(IDO)、PGE2等可促进CD103+DC的抑炎效应,从而参与维持肠道黏膜免疫系统对食物和共生菌等无害抗原的耐受(见slide49)。黏膜固有免疫细胞-固有淋巴样细胞(ILC)是来源于骨髓淋巴细胞前体、不表达特异抗原受体、具有固有免疫功能的淋巴细胞。有3组ILC,其中第三组为淋巴组织诱导细胞(LTi),主要分布于肠黏膜固有层,其生物学特征:表达RORγt和NKp44;可产生大量IL-22和IL-17A,其中IL-22在维持上皮组织稳态、诱生防御素及抗枸橼酸杆菌感染中起重要作用。共生菌VS免疫系统共生菌对免疫系统的影响(关键词:低,稳)MALT对共生菌的低应答(关键词:低,否)RegulationoftheImmuneSystembytheResidentIntestinalBacteriaGastroenterology2014;146:1477–1488NobuhikoKamadaGabrielNúñezRoleofthegutmicrobiotainimmunityandinflammatorydiseaseNATUREREVIEWS|IMMUNOLOGYVOLUME13|MAY2013|321Technicalapproachtocharacterizingboththecompositionandfunctionofthegutmicrobiome.共生菌分类Proteobacteria(变形菌门):γ-变形菌:肠杆菌科(Enterobacteraceae);ε-变形菌:螺杆菌属(Helicobacter);Firmicutes(厚壁菌门):芽孢杆菌纲:肠球菌属(Enterococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus);-NKp46+ILC梭菌纲:梭菌属(Clostridium),Clostridiumspp.clustersIVandXIVa-Treg;Bacteroidetes(拟杆菌门):拟杆菌属(Bacteroides),polysaccharideA(PSA)+Bacteroidesfragilis-TregSegmentedfilamentousbacteria(SFB)-Th17Fusobacria(梭杆菌门):梭杆菌属(Fusobacterium)***2011-2014热门;Actinobacteria(放线菌门):双歧杆菌属(Bifidobacterium)-Tr1;SpecificmicrobiotainducesdevelopmentofTcellsIntestineTcellsTh17Foxp3+TregSpecificmicrobiotaSegmentedfilamentousbacteria(SFB)BacteroidesfragilisClostridiumspp.clustersIVandXIVaSignalingpathwayTLR2-dependentTLR-independentLocationSmallintestineLargeintestinecolon?Thegutmicrobiota-mediateddevelopmentoftheintestinalimmunesystem1.参与免疫系统发育无菌小鼠特征-外周淋巴器官(包括黏膜免疫器官)体积缩小、缺乏生发中心;-血清免疫球蛋白水平降低,所有类型的免疫应答均减弱(尤其是Th1和Th17细胞应答);-肠道Peyer集合淋巴结发育受阻,孤立淋巴滤泡缺如,固有层和上皮内T细胞数明显减少,-分泌IgA的浆细胞减少;某些调节局部免疫的介质(如抗菌肽、IL-7、IL-25、IL-33和TSLP)产生缺陷DCTh1IFN-gT细胞分化Th2Th17TregIL-4IL-5IL-13IL-17AIL-17FIL-22IL-10TGF-βIL-35免疫耐受胞内病原感染寄生虫感染胞外病原以及真菌感染2.参与固有免疫(1)参与维持上皮细胞正常屏障功能:共生菌直接作用于上皮细胞,控制其增殖并调节上皮细胞的紧密连接,促进上皮屏障完整性。共生菌可促进杯状细胞分泌黏液,形成黏液层屏障。(2)干扰病原体入侵:共生菌可与病原体竞争营养和定居空间,并可产生抗菌肽杀伤病原菌,或直接抑制病原体刺激上皮细胞产生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