19第十九章多发性骨髓瘤

第十九章多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）亦称为浆细胞骨髓瘤，是由于合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞恶性增殖所致的肿瘤性疾病，属浆细胞肿瘤的一种。本病于1873年由Rustizky正式命名。在疾病发生与发展过程中，肿瘤细胞多侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性病变。骨质损坏以颅骨、胸骨、盆骨、肋骨、脊椎与长骨的近端多见，偶尔也发生于其他组织。多发性骨髓瘤临床表现呈多样性，最常见的临床表现有骨骸破坏、骨痛、病理性骨折、高钙血症、肾脏功能损坏、贫血、感染、高球蛋白血症、出血及并发淀粉样变性等。多发性骨髓瘤在欧美约占全部肿瘤的1％，占血液系统肿瘤的10％，在英国是仅次于非霍奇金淋巴瘤的常见血液系统肿瘤，据有关资料，欧美等国多发性骨髓瘤发病率为2—4／10万。其发生情况与种族、年龄、性别有一定的相关性，美国黑人发病率约为白人的2倍；欧美患者多发于50~70岁，发病高峰在60~66岁；男女比例约为3:1。我国缺乏详细的流行病学资料，部分地区临床资料显示，北京市(100例)发病年龄最小者15岁，最大者85岁，40岁以上者77例，男女发病之比为3:13上海市(97例)发病年龄为14—79岁，平均47岁，多数也在40岁以上发病，男女发病之比为1.6:1。依据多发性骨髓瘤临床表现，类似于中医学的“骨瘤”、“骨痹”、“骨蚀”，晚期临床表现与“虚劳”、“腰痛”、“内伤发热”、“血证”等病证类似。病因病理(一)西医病因病理1．病因到目前为止，多发性骨髓瘤的病因尚未完全明确，可能与下列因素有关：(1)放射性损伤电离辐射可能为致病原因之一，如长期无保护性接触X线、核放射等，究竞接受多大剂量的放射线后才能引起细胞恶变，尚难以确定。(2)化学药物目前已有资料报道，接触某些化学药品、除草剂、杀虫剂等有可能使多发性骨髓瘤增多。(3)基因突变多发性骨髓瘤常见染色体畸变，可导致基因重组，并可激活癌基因。有实验资料证明，癌基因的激活可能与发病有关。(4)慢性抗原刺激多种慢性疾病、免疫性疾病、认为是多发性骨髓瘤的诱发因素。(5)病毒感染研究证明，用逆转录病毒为载体，过敏性疾病、反复注射抗原等，曾被将点突变激活的N—ras基因植入EB病毒感染的人B淋巴细胞，可导致该B淋巴细胞转化为恶性浆细胞。(6)其他因素有研究表明，IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子和存活因子，有抑制肿瘤细胞凋亡作用。2．病理多发性骨髓瘤可能是由于多种致病因素的综合影响而促使某一株浆细胞无节制增殖，进而合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白或其多肽链。对于骨髓瘤细胞的起源，目前认为起源于前B细胞或更早阶段，而表现于B淋巴细胞成熟阶段，实验发现患者前期B细胞脑浆中IgM可与抗该患者M蛋白单克隆抗体发生免疫反应。骨髓瘤细胞可募集破骨细胞到病灶部位，并增强其骨破坏能力，也能使成骨细胞创造—种微环境以利于骨髓瘤细胞生存，并阻止新骨形成。病骨表现为骨小梁破坏，骨髓腔内为灰白色的瘤细胞组织所充填，骨皮质被侵蚀变薄，骨质软而脆，切面呈灰白或暗红色，部分病例病骨可见松质骨骨小梁结构，部分病例则正常松质骨结构完全消失。癌组织穿破骨皮质后，可浸润骨膜及周围组织，在软组织内形成结节状肿块，或发生继发性病变，包括出血及软化等。骨外病灶如淀粉样物质沉积较多，则外观呈灰黄色或灰红色，质地坚实，似鱼肉，光泽。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，亦可见于肾、肺、心、甲状腺、辜丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。(二)中医病因病机1．禀赋不足《备急干金要方·肾脏》曰：“骨极者，主肾也。肾应骨，骨与肾相合……若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足?疼，不能久立，屈伸不利身？，脑髓痠。”肾藏精，主骨生髓，若禀赋不足，肾精亏虚，精血不足，骨失所养，血脉痹阻，气血失于通畅，则影响骨髓正常功能而发病。2．脏腑失调《类证治裁·痹症》中指出：“诸痹……良由营卫先虚……正气为邪所阻，不宜宣行，因而留滞，气血凝靖，久而成痹。”人至中老年，肾气渐衰，精气亏虚，或由于房事无度，损伤精血，或情志所伤，肝阴不足，经脉失养，或由脾脏虚弱，气血生化无源等均可导致气血阴阳亏虚，骨骸失养，骨质不坚；或大病久病，脏腑亏虚，日久不复而发病。3．外感邪毒《灵枢·刺节真邪》中指出：“虚邪之中人也—…“其入深，内搏于骨，则为骨痹……虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著……内伤骨为骨蚀。”《素问·长刺节论篇》中也曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《中藏经·论痹》中也指出：“大凡风寒暑湿之邪……人于肾，则名骨痹。”邪毒是指六淫及理化诸种致病因素，在病患素体肾精亏损的基础上，邪毒乘虚而入，由浅入深，深传至骨，毒邪阻闭，血行不畅，骨失所养，轻则见有骨痛，重则骨折。4．饮食所伤《中藏经·论骨痹》云：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也。”若饮食不节，或药毒所伤，中伤脾胃，则脾胃虚弱，水湿代谢紊乱，湿毒内生，郁积脏腑，侵及经脉，闭阻骨髓，或伤及肾脏，导致肾精虚损、骨失所养而发病。综合上述、多发性骨髓瘤病理结局是多种致病因素联合作用的结果。其中，禀赋不足、脏腑亏虚是疾病发生的内伤基础；外感邪毒、饮食所伤是疾病发生的外在条件；毒邪蕴结、寒凝血脉、痰瘀互结是疾病发生过程中最基本的病机变化；脾肾两虚、肝肾阴虚是疾病发展的必然结果。[临床表现]多发性骨髓瘤起病缓慢，可有数月至数年无症状期，早期易误诊，其临床表现多样，主要由瘤细胞增生、浸润和破坏以及瘤细胞产生大量异常免疫球蛋白(即骨髓瘤蛋白、M蛋白、M成分)而引起一系列症状与体征。(一)瘤细胞浸润的临床表现1．骨痛骨骸疼痛为多发性骨髓瘤主要症状之一，也为多数病例的首发症状。疼痛以腰背部最多见，胸肋骨、颅骨次之，四肢、肩及骨关节处比较少见。初起为间歇性隐痛、钝痛，随病势进展，逐渐变为持续性疼痛，疼痛随活动而加剧。出现病理性骨折时，患者可突感剧痛。2．贫血由骨髓造血系统被破坏所致。几乎所有病例都有不同程度贫血，主要表现为头晕、心慌、乏力、消瘦、面色苍白等，，并随病情发展症状逐渐加重。贫血除瘤细胞过度增殖抑制骨髓正常造血外，肾功能衰竭、慢性消耗、营养状况欠佳等因素均可导致不同程度贫血，或使贫血进一步加重。3．出血出血是多发性骨髓瘤常见症状，由血小板减少、血管内皮损害、血小板功能异常以及凝血因子功能受抑等引起。皮肤、黏膜出血较为多见，严重或晚期病例可有内脏出血，少数病例因颅内出血而导致死亡。4．高钙血症大量瘤细胞导致骨质破坏时，脱钙可使血钙明显升高。临床表现有头痛、呕吐、嗜睡、昏迷、脱水。多数患者在诊断时已有高血钙现象，部分病例在疾病进展过程中并发高钙血症。5．神经系统损害由于瘤组织浸淘和压迫神经，或胸，、腰椎病理性骨折压迫脊髓，患者可出现截瘫、尿潴留、神经痛、肢体麻木及运动，障碍等。(二)瘤细胞分泌M蛋白的临床表现1．高黏滞性综合征大量单克隆免疫球蛋白可引起血液黏滞性增高、血流缓慢与微循环障碍。在疾病进展过程中，最常见症状为头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍等。在典型病例中，眼底检查可见腊肠样改变、视网膜静脉扩张、视神经乳头水肿，并见瘀血和出血，也可见到深部静脉或动脉血栓形成。。2．感柒由患者免疫功能缺陷而致。感染多为细菌感染，亦可见真菌与病毒感染。肺部、泌尿系、皮肤、鼻窦组织和血液对感染的易感性明显增加，可发生细菌性肺炎、急性或慢性泌尿道感染、败血症等，病毒性带状疱疹也较常见。晚期病例白细胞明显减少和功能缺陷，可使各种感染几率明显增加，而且不易被药物所控制，常为导致患者死亡的主要原因之一。3．肾脏损害因轻链损害肾小管和沉淀于肾小球基底膜、高钙血症、肾脏淀粉样变性以及使用有肾毒性的抗生素等多种原因可导致肾功能衰竭。肾脏损害常在起病时已有发生，其发生机制是由于大量异常蛋白通过肾脏，聚集于肾小管，导致肾小管堵塞，肾小管上皮细胞变性萎缩引起，可出现蛋白尿、血尿、管型尿，甚者可发生肾功能不全，尿毒症是晚期病例主要表现。，‘4．淀粉样变异常球蛋白在组织内沉积可使组织器官发生淀粉样变性，表现为巨舌症、肝脾肿大、周围神经炎、腕管综合征、肾病综合征、心力衰竭等，在关节内沉积可引起关节疼痛及类风湿样结节形成。临床可通过齿龈和直肠黏膜活检所见到的小动脉侵犯而诊断。(三)其他1．骨骼肿块骨骸肿块是常见体征，常见于扁骨，尤以胸骨、肋骨、头颅骨等处多见。局部骨路隆起，触之坚硬或橡皮样软韧，按之有弹性或声响，局部有压痛。2．病理性骨折在疾病进展过程中，由于骨髓瘤细胞对骨质的破坏，可引起病理性骨折。以腰椎骨折最为常见，其次为盆骨骨折和颅骨骨折。3．肝、脾、淋巴结肿大瘤细胞浸润可导致肝、脾轻度乃至中度肿大。局部或全身淋巴结可见肿大，以颈部淋巴结肿大较为常见。4．骨髓外器官组织病变可见骨髓瘤肾病和其他如甲状腺、胸腺、卵巢等软组织骨髓瘤。[实验室检查]1．血液检查病期不同，贫血程度各异，约有90％的患者有不同程度的贫血，外周血涂片中可见幼稚的小红细胞，红细胞常呈绍线状排列，有时可见不典型浆细胞，白细胞及血小板数正常或降低。晚期大部分病例白细胞计数下降、血沉增快，但应注意有无浆细胞，大于20％或绝对值大于2xl09/L，即为浆细胞白血病。2．骨髓检查骨髓大多增生活跃，骨髓内的浆细胞占10％~95％，红系、粒系不同程度受抑。当浆细胞＞10％时，要特别注意浆细胞的形态特点。异常浆细胞(瘤细胞)的特点是：细胞个体较大，圆形或卵圆形，核仁1~2个，核染色质细致，核周淡染区消失，胞浆量丰富，嗜碱性强，可见空泡与少量的嗜苯胺蓝颗粒，若发现成堆明显异常的浆细胞，即可明确诊断。由于骨髓瘤细胞早期常为灶性分布，当诊断有怀疑时，应做多部位特别是疼痛部位骨髓穿刺。3．免疫学检查高球蛋白血症为骨髓瘤的主要特征，白蛋白和球蛋白比例常倒置，血清蛋白、电泳分析时，形成一个狭窄的高峰(常在γ和／或γ部位出现高峰，也有一些在α2部位出现高峰)，称为M蛋白或M成分，是浆细胞瘤的重要标志，因它们具有抗体活性，故称免疫球蛋白。轻链型除有严重的肾功能损害可不出现M蛋白，少数的不分泌型血清中也无M蛋白。使用免疫电泳方法检测可对骨髓瘤进一步分型。由于一种瘤细胞只能产生分泌一种免疫球蛋白，所以依照所分泌的免疫球蛋白的种类，可分队、IgA、IgD、IgM、IgE、轻链型、双克隆型、不分泌型八个类型。4．尿液检查可出现蛋白尿、血尿。约40％的病例尿中出现本-周蛋白，已知这是由瘤细胞合成的轻链，由于分子小，可经肾小球滤过排出。该蛋白在酸化的尿液中加热至45℃~60℃时发生凝固，如继续加温则溶解，故又称凝溶蛋白，晚期病例检出阳性率较高。5．生化检查有25％~50％的骨髓瘤患者血清钙增高。在病理性骨折愈合或有肝淀粉样变时，血清碱性磷酸酶可增高。血清白蛋白减少，部分病例血浆内可检出冷球蛋白。血液流变性呈高黏高聚状态。血尿酸常增高。IgA型还可见血胆醇固升高。75％以上病例出现肾功能损害，并有相应的生化指标异常。[其他检查]1．放射线检查X线、CT以及MRI是放射检查的三种主要方式，应依据诊断需求选择检查。多数患者通常经放射线检查可发现骨质有病理性改变。放射线检查可见三种病理性改变，即弥散性骨质疏松、圆形或椭圆形穿凿样溶骨性病变、病理性骨折。以溶骨性病变为主者，最常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎等；弥散性骨质疏松多见于脊椎、肋骨、盆骨，少数病例见于胸椎、腰椎部；病理性骨折可见于胸椎、腰椎、肋骨、锁骨、股骨、肱骨等。骨质硬化甚少见，仅占1％左右。2．超声检查对肝脾触诊不满意的患者，B超检查对确定肝、脾肿大具有重要意义，同时B超也是观察临床疗效的检查措施之一。3．骨扫描检查X线是多发性骨髓瘤患者骨骸受累的主要检查手段，通常可以见到骨骼的溶骨性病变，但对不典型病例进一步采用骨扫描(99mTc)可获得较高的检出阳性率。[诊断与鉴别诊断](一)诊断标准(1997年修订)多发性骨髓瘤临床表现复杂，并发症较多，其诊断主要以找到骨髓瘤细胞为依据。1．血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)，IgG＞35g、IgA＞20g／L、LgD＞2．0g／L、IgE＞2．0／L、IgM＞15g／L；或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(