1乙基4(4氟苯基)四氢吡啶的合成工艺研究

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毕业设计(论文)题目:1-乙基-4-(4-氟苯基)-四氢吡啶的合成工艺研究一、内容要求:(阐明与毕业设计(论文)题目相关、需要通过毕业设计解决、或通过毕业论文研究的主要问题。后面应列出建议学生在毕业设计(论文)前期研读的重要参考资料(书目、论文、手册、标准等)1-乙基-4-(4-氟苯基)-四氢吡啶是抗抑郁药-帕罗西汀的重要中间体化合物,由乙胺水溶液与丙烯酸甲酯为原料,经过共轭加成反应,狄克曼环合反应,脱羧反应合成1-乙基-4-哌啶酮,1-乙基-4-哌啶酮再与对氟溴苯发生格氏反应,脱水得到最终化合物.主要优化了1-乙基-4-哌啶酮的合成工艺,探讨并解决了格式加成反应中,后处理困难,产率比较低的缺点。参考文献:[1]于振云.我国抗抑郁药物的生产与市场分析.化工中间体.2004年第1卷第1期:24-27[2]卢海儒.新药介绍“赛特乐”[J].中国新药杂志,1997,6(4):260-261[3]CossyJ,MirguetO,GomezPardoD,etal.TetrahedronLetters,2001,42(33):5705~5707[4]CossyJ,MirguetO,GomezPardoD,etal.AFormalSynthesisof(-)-ParoxetinebyEnantioselectiveRingEnlargementofaTrisubstitutedProlinol[J].EuropeanJournalofOrganicChemistry,2002,2002(21):3543~3551[5]Czibula,L.;Nemes,A.;Sebök,F;Szántay,C,Jr;etal.AConvenientSynthesisof(-)-Paroxetine[J].EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004,3336~3339[6]ChristensenJA,EngelstoftM,SchaumburgK,etal.Ontheformationofthe1-aza-[3.1.1]-bicycloheptaneringsystem[J].TetrahedronLetters,1983,24(46):5151~5152[7]KiyoseiTakasu,NaokoNishida,MasatakaIhara.Adirectentrytosubstitutedpiperidinonesfromα,β-unsaturatedamidesbymeansofazadoubleMichaelreaction[J].TetrahedronLetters,2003,44(40):7429~7432[8]ChristopherDGill,DanielAGreenhalgh,NigelSSimpkins.Applicationofthechiralbasedesymmetrisationofimidestothesynthesisofthealkaloidjamtineandtheantidepressantparoxetine[J].Tetrahedron,2003,59(46):9213~9230[9]LeeTaiLiu,Pao-ChiungHong,Hsiang-LingHuang,etal.Asymmetricsynthesesoftrans-3,4-disubstituted2-piperidinonesandpiperidines[J].Tetrahedron:Asymmetry,2001,12(3):419~426[10]JunjiIgarashi,HiroyukiIshiwata,YuichiKobayashi.Concisesynthesisoftrans-andcis-3,4-disubstitutedpiperidinesbasedonregio-andstereoselectiveallylationofcyclopentenylesters[J].TetrahedronLetters,2004,45(43):8065~8068[11]PhillipKKoech,MichaelJKrische.Enantioselectivetotalandformalsynthesesofparoxetine(PAXIL)viaphosphine-catalyzedenonea-arylationusingarylbismuth(V)reagents:aregiochemicalcomplementtoHeckarylation[J].Tetrahedron,2006,62(45):10594~10602[12]TimothyAJohnson,MichaelDCurtis,PeterBeak.HighlyDiastereoselectiveandEnantioselectiveCarbon-CarbonBondFormationsinConjugateAdditionsofLithiatedN-BocAllylaminestoNitroalkenes:EnantioselectiveSynthesisof3,4-and3,4,5-SubstitutedPiperidinesIncluding(-)-Paroxetine[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2001,123(5):1004~1005[13]ClausHerdeis,ClaudiaKaschinski,RolfKarla.SynthesisofHomochiralPiperidineDerivativesfromS-GlutamicAcid.Stereoselective1,4-AdditionofOrganocupratestoa3-Piperidine-2-one.AParoxetineAnalogue[J].Tetrahedron:Asymmetry,1996,7(3):867~884[14]McElvainSM.PiperidinederivativesⅡ:1-alkyl-3-carbethoxy-4-piperidylbenzoates[J].JAmChemSoc,1926,48(8):2179~2185[15]McElvainSM,LaughtonPM.PiperidinederivativesXXⅣ:1-methyl-4-phenyl-3-piperidoneandrelatedproducts[J].JAmChemSoc,1951,73(1):448~452[16]LyleRobertE,AdelRobertE,etal.Hydratesof1-methyl-3-and-4-piperidonehydrochloride[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,1959,82(2):342~345[17]GuoYakun,WangMeiying,QuXiongwei,etal.TheSurfaceModificationofNanosilica,PreparationofNanosilica/AcrylicCore-ShellCompositeLatex,andItsApplicationinTougheningPVCMatrix[J].JournalofAppliedPolymerScience,2008,107(4):2671~2680[18]王美英,刘国栋,瞿雄伟.硅烷偶联剂表面接枝包覆纳米SiO2的研究[J].高分子材料科学与工程,2005,21(6):228~231[19]马奇著,陶慎熹译.高等有机化学.北京:高等教育出版社,1990.下卷4~6.[20]陆文超,李瑛琦,郭春.1-苄基-4-哌啶酮的合成工艺改进[J].2003,32(1):1~2.二、方法要求:(阐明与毕业设计(论文)问题解决和研究相关的实验、设计、调研方法和技术路线。)技术路线:实验选择了以丙烯酸甲酯及乙胺水溶液为原料经共轭加成、狄克曼缩合、脱羧反应、格氏加成反应、Prins反应合成此类化合物的路线。通过在冰浴下向丙烯酸甲酯中滴加乙氨的水溶液后加热控制一定温度下回流发生两次Michael加成得到乙基-N-双(β-甲氧羰基乙基)胺,后在甲醇钠催化下发生Dieckmann缩合,水解、脱羧得到1-乙基-4-哌啶酮。1-乙基-4-哌啶酮再与对氟溴苯发生格氏反应,脱水得到1-乙基-4-(4-氟苯基)-四氢吡啶。反应流程:三、过程要求:(提出毕业设计(论文)的周工作进度、工作质量、阶段成果要求。)2009.2.23-2009.3.3查阅相关文献资料,确定具体实验方案2009.3.4-2009.4.12以丙烯酸甲酯和乙胺水溶液为原料合成哌啶酮,并变换反应条件找出最佳的反应条件2009.4.13-2009.6.7用哌啶酮为原料经过格式反应脱水生成1-乙基-4-(4-氟苯基)-四氢吡啶,并找出最佳反应条件。2009.6.8-2009.6.20整理数据,撰写论文,准备答辩及答辩

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