B-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗菌药物概述主讲人张学会NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNO1234567COOHHHRCOHNSRPenicillinsCarbapenemsNSO12345678CephalosporinsHHRCOHNCH2ANSO12345678OxacephemsHH3CORCOHNCH2ANO1234MonobactamR3R2R1COHNβ-内酰胺类抗生素:指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。β-内酰胺类抗生素（β-lactamsantibiotics）-内酰胺抗生素分类2005-2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额38.48％我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/PD研究过敏与交叉过敏-内酰胺抗生素共性-作用机制1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。2.触发细菌自溶酶的活性，加速细菌死亡。抗菌特点为繁殖期杀菌剂：对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，对已合成的细胞壁，处于静止期者作用弱，故称为繁殖期杀菌剂。对G+菌的作用强：细胞壁结构特点（粘肽和肽聚糖）。对人体毒性小：哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人类毒性小，对真菌感染无效。主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/PD研究过敏与交叉过敏-内酰胺抗生素共性-耐药机制耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，细菌对抗生素不敏感或敏感性降低，药物的化疗作用就明显下降。固有耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。获得性耐药性：细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。-内酰胺抗生素天然耐药嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌属等非发酵G-杆菌青霉素；第一（头孢噻吩、头孢唑林）、二代（头孢呋辛）头孢菌素、头霉素类（头孢西丁）G+菌氨曲南沙雷菌属氨苄西林,阿莫西林,阿莫西林/克拉维酸,第一代头孢菌素,头孢呋新细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制灭活酶β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）PBPs数量、分子量改变改变通道蛋白性质和数量四代头孢抗菌药物诱导的MDR、PDR碳青霉烯类三代头孢使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。使用三代头孢菌素的MRSA风险为3.12。三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为1.73。主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/PD研究过敏与交叉过敏药代动力学PKCmax:血药峰浓度Cmin:血药谷浓度AUC0-24T1/2V:表观分布容积CL:清除率β-内酰胺抗生素PK/PD研究药效学PDMIC:最低抑菌浓度MBC:最低杀菌浓度PAE:抗生素后效应MPC:防突变浓度PLIE：酶抑制剂后效应PK/PDCmax/MICAUC0-24/MIC%T﹥MICβ-内酰胺抗生素PK/PD研究杀菌作用特性主要参数抗菌药物时间依赖性(短PAE)T＞MIC杀菌效果取决于有效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类时间依赖性(长PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC杀菌效果取决于峰浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素0TMICConcentrationTime(hours)MIC血药浓度超过MIC维持时间给药间隔时间-内酰胺抗生素共性-时间依赖性时间依赖性抗菌药物%T﹥MIC的临界值抗生素临界值抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素类35-40%60-70%碳青霉烯类20-30%40-50%（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间TMIC给药间隔PK/PD靶值：头孢菌素60%青霉素类：50%碳青霉烯类：40%×100%=%TMIC为获得更好的TMIC%，如何优化β-内酰胺类的给药方式？–3D原则Drug1、PD具有优异的抗菌活性(MIC90低的药物)2、PK具有充分的安全剂量(安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC推荐：MIC≤16mg/L:3g,q8h、3g,q12h；MIC≥32mg/L:3g,q6h铜绿：临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.0%（4/21）鲍曼：临床治愈率为79.3%（23/29）；微生物学治愈率为69.0%（20/29）混合感染：66.7%(2/3)；铜绿未清除ICU患者头孢吡肟静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较(%ƒTMIC65%)结论：对铜绿假单胞菌：4g/天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，PTA低氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化给药方式MIC(mg/L)2MIC(mg/L)4(ƒTMIC=50Aztreonam,1gQ8h100%100%Aztreonam,2gQ8h100%100%Alexander，AAC,2007,Septp.3049美罗培南1gq8h0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率不同细菌达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.40%10%20%30%40%30分钟输注4小时延长输注31.6%12.2%14天死亡率%P﹥0.0530分钟输注：3.375gq4h或q6h4h输注：3.375gq8hThomasP.Lodise,Jretal.,Piperacillin-TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection:ClinicalImplicationsofanExtended-infusionDosingStrategy,ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357-63特治星治疗铜绿假单胞菌感染患者给药持续时间与%TMICN=41N=38主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/PD研究过敏与交叉过敏青霉素类抗生素天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成。有F、G、K、X及双氢F等成分，其中青霉素G性质稳定，抗菌作用强，用于临床。我院品种：特点：化学性质不稳定，不耐酸、不耐酶、窄谱、易过敏。水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制。易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。半合成青霉素：人工合成的,不同基团修饰天然青霉素母核上的侧链而获得结构类似物—耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素G+菌感染：肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌（溶血性、草绿色）、肠球菌。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌（多耐药）。螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌感染。半合成青霉素耐酸青霉素:苯氧青霉素类-青霉素V特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同，用于轻症感染，不宜用于严重感染。耐酶青霉素:异唑类青霉素-双氯西林、苯唑西林、氯唑西林等特点：耐酸耐酶抗菌作用弱于青霉素G③主要用于耐青霉素G的金葡菌感染广谱青霉素:氨基青霉素-甲氧西林、氨苄西林、阿莫西林特点：耐酸，可口服不耐酶，对耐药金葡菌感染无效对G-杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒、百日咳、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。④金葡菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，将对所有β-内酰胺耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。青霉素类抗生素半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：酰脲类青霉素-美洛西林、哌拉西林;羧基青霉素-羧苄西林、替卡西林等青霉素类抗生素特点：广谱；②对铜绿假单胞菌有特效。抗菌谱最广，抗菌作用最强对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用用于G-菌引起的严重感染Ⅰ、7-酰胺基部分:影响抗菌谱；Ⅱ、7-位的H:影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；Ⅲ、S:影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；Ⅳ、3-位取代基:影响药动学及药效学.ⅢⅣⅠⅡ53218764NSCOOHCH2OCOCH3ORCHCONHH头孢菌素类抗生素半合成头孢菌素的构效关系头孢菌素类抗生素根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G＋、G-菌的抗菌活性不同，为五代。分代代表性药物抗菌活性对β-内酰胺酶稳定性肾毒性G+菌G－菌第一代头孢唑啉++++差有第二代头孢呋辛++++较稳定有所降低第三代头孢他啶++++稳定基本无第四代头孢吡肟+++++高基本无第五代头孢洛林酯+++++++很高无头孢菌素无效–肠球菌属–MRSA（前四代）–PRSP（高度耐药菌株，具有特殊的PBPs，不能与头孢菌素结合，不形成细胞壁）–单核李斯特杆菌–非典型病原体头孢菌素类抗生素品种抗阳性菌抗阴性菌耐酶蛋白结合率（%）肾毒性其它头孢噻吩++++耐50-60单用低体内代谢头孢噻啶++++++不耐20明显入CSF头孢氨苄+-+++耐15低头孢唑啉+++++耐80单用低头孢拉定+++耐10低无钠，可口服、注射头孢硫脒++++耐23低用于抗肠球菌抗革兰阳性需氧菌活性强；抗少数革兰阴性需氧杆菌活性Gram-positive：MSSA、PSSP、链球菌组草绿色链球菌Gram-negative大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌变形杆菌头孢菌素类抗生素-第一代抗革兰阳性需氧菌活性略降低；抗革兰阴性需氧菌活性增强Gram-positive：MSSA、PSSP、链球菌组、草绿色链球菌Gram-negative大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌+流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌、奈瑟菌属头孢菌素类抗生素-第二代药名血峰浓度（mg/L)口服吸收率（%）蛋白结合率（%）半衰期（h）服用时间其他头孢呋辛酯7-1233-5230-501.2-1.6餐后咬碎后效价降低头孢克洛12.490250.5-1.0空腹缓释-餐后应用广、剂型多头孢丙烯11.290401.45每日给药仅1-2次对G+球菌活性较第1、2代为弱；对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性；部分品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出；有一定量渗入炎症脑脊液中；对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减。头孢菌素类抗生素-第三代适应症严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶或头孢哌酮。严重病例联合用药：如免疫缺陷