Graves眼病的诊断和治疗

Graves眼病的诊断和治疗中山大学附属第二医院内分泌科（孙逸仙纪念医院）李焱2009.06.14Graves眼病（GO）的命名Graves眼病或眼眶病（GO）Graves’ophthalmopathyororbitopathy甲状腺相关性眼病或眼眶病（TAO）Thyroid-associatedophthalmopathyororbitopathy甲状腺眼病（thyroideyedisease）过去称浸润性突眼Graves眼病与甲状腺功能甲状腺功能正常甲状腺功能亢进甲状腺功能低下Graves眼病在Graves病中的发病率01020304050未患眼病轻至重度眼病累及视力损伤%Gravs病患者3-5%Graves’ophthalmopathyandqualityoflife020406080LimitationsindrivingReducedSocialorleisureactivitiesself-confidenceisolationPatients(%)Terwee,1998GO发生发展的危险因素Graves眼病内源性因素外源性因素基因性别年龄吸烟甲亢/甲减放射线碘GO的发病机制:甲状腺和眼的共同抗原学说Wiersinga,TEM2002眶部细胞免疫和体液免疫相互作用Drexhage,Endocrinology2006吸烟能与IL-1协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCEM2007眼球运动障碍角膜外露软组织炎症视神经损伤突眼眼睑挛缩CourtesyofDr.PetrosPerrosBartalena&Tanda,NewEnglJMed2009Graves眼病的诊断是不是1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinicalactivityscore,CAS）严重程度2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347表2导致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因•Cushing综合征•肥胖病•眶假瘤•特发性肌炎•眶蜂窝织炎•眶淋巴瘤•脑膜瘤•白血病•横纹肌肉瘤•转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）•血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）•系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）•Wegener氏肉芽肿•嗜酸性肉芽肿•囊肿Bartalena&Tanda,NEJM2009分级定义英文缩写0无体征或症状Nnosignsorsymptoms1仅有体征Oonlysigns2软组织受累Ssoft-tissueinvolvement3眼球前突Pproptosis4眼外肌受累Eextraocularmuscleinvolvement5角膜受累Ccornealinvolvement6视力丧失SsightlossGraves眼病分级标准（ATA）NOSPECSGraves眼病的体征与症状患者(%)体征眼睑挛缩91突眼62眼外肌功能障碍43视神经损伤6症状眼痛30流泪23复视19畏光18视力模糊8视力下降2DerivedfromBartleyetal.,AmJOphthalmol1996;121:284-90GO？YesorNo需达到3级以上可以诊断为GONOSPECT不是所有的GO病程都是由0级向6级顺序典型发展X√Graves眼病的活动度评估ClinicalActivityScore（CAS）①自发性球后疼痛②眼球运动时疼痛③眼睑红斑④结膜充血⑤结膜水肿⑥泪阜肿胀⑦眼睑水肿以上7项各为1分，CAS≥3分为GO活动积分越多，活动度越高评价GO活动性的指标CAS病程超声检查：提示炎症或纤维化MRI:T2信号增强奥曲肽扫描67Galliun镓扫描血清/尿标志物：GAGs(glycosaminoglycans)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标EUGOGO推荐的GO严重度的分级(IV,C)威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病(DON)和/或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度GOGO尚未影响视力，但是对QoL有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度GOGO对QoL影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008Graves眼病的严重程度评估级别表现治疗威胁视力DON和/或角膜受损立即治疗中重度眼睑挛缩≥2mm,中或重度软组织受累眼球突出≥3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出3mm暂时性或无复视角膜暴露症状对润眼剂有效不需免疫抑制剂或手术治疗注：DON：dysthyroidopticneuropathy急性Graves眼病的诊断标准症状无法解释的视力减退单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史体征明显角膜浑浊视乳头水肿Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9非急性Graves眼病的诊断标准症状近1-2月出现畏光严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化近1-2月出现复视体征眼睑挛缩眼睑/结膜异常水肿或充血因复视而引起头部倾斜Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9Graves眼病的客观与主观临床评估特点客观特点睑裂突眼眼外肌功能角膜状况眼内压视神经功能主观特点软组织变化主观复视评分患者的自我评价甲亢眼征Graves眼病治疗戒烟维持甲状腺功能正常眼局部治疗糖皮质激素治疗球后放射治疗手术治疗Graves眼病治疗活动期Rundle’sCurve在活动的高峰期给予免疫抑制治疗可降低疾病严重性和稳定期纤维化程度在活动期后治疗，不能降低GO严重程度1/3患者自行缓解GO患者改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者轻度中至重度威胁视力局部检查等待-观察康复手术(必要时)稳定无活动有活动无活动糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)立即减压手术疗效欠佳(1-2周)仍有活动病情进展稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008吸烟和GO促进GO的发生（IIb，B）恶化已有的GO（IIb，B）减弱GO治疗效果（IIb，B）131I治疗后GO进展（Ib，A）吸烟对GO的危害包括：所有GD病人都应该被告知吸烟的危险性BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347吸烟加重GO发生发展吸烟者非吸烟者131I治疗后GO进展：23.2%5.9%131I+GC治疗后GO改善：14.8%63.8%吸烟（支/天）RR过去吸烟1.9目前吸烟1-101.811-203.8207.0GO复视相对危险性(RR)吸烟能与IL-1协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCEM2007GO恶化率甲亢治疗方法例数%甲巯咪唑4/3810甲状腺切除术6/3716131I13/3933次全甲状腺切除术1/303.3甲巯咪唑2/603.3维持甲状腺功能正常甲亢治疗方法例数改善%无变化%恶化%甲巯咪唑1482953131I15008515131I+泼尼松14535650GO病人用131I治疗甲亢，建议治疗后口服泼尼松3个月131I治疗后GO恶化因素：①吸烟；②治疗前T35nmol/L；③治疗前活动性GO；④治疗后TSH升高BartalenaetalNEnglJMed1989,321:1349GO恶化率（%）维持甲状腺功能正常EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能(III,B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要(IV,C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐渐减量，2个月后停药）(Ib,A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的(IIb,B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐治疗时机病情的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需要治疗的两项重要指标Bartley观察120名患者，89%的患者病情轻微、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法轻度GO的治疗“观察”策略是否适当？GO是一种自限性疾病眼局部治疗通常有效轻度GO使用糖皮质激素弊大于利缺乏副作用轻微而有效的治疗方法大多数轻微GO患者对自身生活质量满意BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347威胁视力GO(DON)的治疗糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的方法(III,B)静脉糖皮质激素(ivGCs)是治疗DON的一线用药(III,B)如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术(IV,C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008中重度GO的治疗•已确立的治疗方法•糖皮质激素•眶部放射线治疗•糖皮质激素联合眶部放射线治疗•非公认的治疗方法•环孢菌素•免疫球蛋白静点•生长抑素类似物•抗氧化剂•细胞抑制因子•利妥昔单抗糖皮质激素治疗原理免疫抑制作用非特异抗炎作用抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成干扰T/B细胞作用减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集抑制免疫活性细胞、细胞介质释放不同GC给药方法的疗效方法（时间）病例数有效病例数（率）口服用药（1958~96）212133（63%）甲强龙冲击（1987~98）157121（77%）球后注射（1966~87）（25%）有效率:球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药糖皮质激素治疗静脉用GC能得到满意效果的比例较高口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较N.ofpatientsMarcocci,JCEM2001010203040口服静脉有反应无反应口服与静点糖皮质激素治疗的比较020406080有反应副反应静脉口服%Kahaly,JCEM2005糖皮质激素的治疗剂量口服：泼尼松40～80mg/d，分次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量2.5～10mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月静脉：甲泼尼龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.5～6.0g中国甲状腺疾病诊治指南2006静脉糖皮质激素治疗广泛应用不同研究中GC累积剂量为1-21g醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（0.5-1g/日）炎性症状和视神经受累能得到满意疗效眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者在长期治疗的患者中，出现Cushing面容，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死糖皮质激素治疗副作用使用前签署知情同意书！！！糖皮质激素治疗小结GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状