85抗抑郁药

抗抑郁药物抗抑郁剂的分类按作用机制和化学结构，分为：(1)5-HT再摄取抑制药(SSRI)(2)5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI)(3)NA及特异性5-HT受体拮抗药(NaSSA)*(4)三环和四环类(TCA)(5)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(6)其他:安非他酮,曲唑酮帕罗西汀氟西汀舍曲林兰释西酞普兰奈法唑酮氯哌三唑酮文拉法辛度洛西汀米氮平(瑞美隆)安非他酮MAOITCA达体朗抗惊厥药草药抗抑郁药物的种类SSRI*5HT2ANTAG/SRI5羟色胺受体拮抗抗和再摄取抑制剂SNRI5羟色胺与去甲肾上腺素摄取抑制剂NASSA去甲肾上腺素能和特异性5羟色胺受体拮抗抗NDRI/NARI多巴胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂Others其他*选择性5-HT再摄取阻滞剂SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors(SSRIs)一、选择性5-HT再摄取抑制药5-HT再摄取抑制药氟西汀*帕罗西汀舍曲林氟伏沙明西酞普兰什么叫选择性？选择性：抑制5-HT再摄取，对NE再摄取的抑制弱对5-HT受体各亚型的作用无选择性选择性最强的是西酞普兰，氟西汀、帕罗西汀选择性低SSRIincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSSRI高度选择性减少发生药效学相互作用的可能StahlSM,1998西酞普兰帕罗西汀氟西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰选择性最强SSRIs—重要的药代动力学参数SSRIs相应药代动力学参数参数舍曲林氟西汀氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰自身抑制半衰期单剂量多剂量达稳态血药浓度时间(天)血药浓度和剂量成正比关系“活性”代谢产物在体外与母药对特殊的CYP450酶抑制作用相似无33小时33小时6-7是是是1.9天5.7天30-60无是轻微15小时22小时3-5轻微无是10小时21小时4-5无无无26小时26小时4-5是是References:i.Kragh-SorensenPetal.ActaPharmacolToxicol1981;48:53-60.ii.BergstromRFetal.BrJPsychiatry1988;153(Suppl3):47-50.iii.RaghoebarM,RoseboomH.Kineticsoffluvoxamineinspecialpopulations.PosterpresentedatSymposiumonVariabilityinPharmacokineticsandDrugResponse;3-5Oct,1998;Gothenburg,Germany.iv.KayeCMetal.ActaPsychiatrScand1989;80(Suppl350):60-75.v.WilnerKD,PreskornSH.Thepharmacokineticsofsertraline.ClinPharmacokinet(inpress).(AdaptedfromPreskorn1996,ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,Caddo,OK:ProfessionalCommunicationsInc,tables6.2and6.4)适应症SSRI*SNRINaSSA各类抑郁症*√√难治性抑郁；低剂量用于非典型抑郁√重度抑郁；伴明显焦虑、激越、失眠的抑郁；难治性抑郁焦虑症√√√强迫症√——惊恐障碍√——贪食症√——创伤后应激障碍√——禁忌症对SSRI过敏禁与MAIO、氯丙米嗪、色氨酸联用，以免5-HT综合征严重心、肝、肾疾病、癫痫患者慎用慎与锂盐（有与氟西汀合用出现5-HT综合征的报道）、抗心律失常药、降糖药联用中枢五羟色胺综合征是一种5-HT受体活动过度状态，SSRIs抑制5-HT再摄取，MAOIs抑制5-HT降解，两者对5-HT系统均具有激动作用表现：腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变（谵妄）、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡。临床应用白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量撤药反应避免突然停药，以免撤药反应（头晕，感觉异常，失眠，乏力，烦躁，焦虑，恶心呕吐，震颤，头痛等）尤其是半衰期短的（例如，帕罗西汀，氟伏沙明）SSRI的优点安全，几乎没有心脏毒性作用，适合用于有心脏病的抑郁患者门诊使用也放心不良反应胃肠道反应：常见恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻性功能障碍：阳痿、射精延缓、性感缺失神经系统：头疼、头晕、焦虑、激越、失眠（氟西汀）、乏力、困倦、口干、多汗、震颤、痉挛发作、兴奋、转为狂躁发作轻度抗胆碱能反应（帕罗西汀、氟伏沙明）过敏反应：皮疹其它：罕见有低钠血症、白细胞减少使用SSRIs性功能发生情况Montejo(1997):54-65%(n=344)治疗6月Modell(1997):67-86%(n=107)治疗5-14月Philipp(2000):58-68%(n=268)平均治疗5月抗抑郁剂所致性功能障碍及处理(药理学基础是对5-HT2受体的激活作用)减小抗抑郁剂剂量换用抗抑郁剂(如换“米氮平”）联合药物治疗（如“万艾可”）联合抗抑郁剂（如SSRIs+安非他酮）一开始就使用对性功能无不良反应的抗抑郁剂FDA对抗抑郁药说明书的修改2004年3月提出，可能导致抑郁症状加重,产生自杀观念氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明文拉法辛、米氮平、依地普仑、奈发唑酮、安非他酮百忧解说明书：“青壮年患者中自杀行为危险性可能增加”因果关系还不能确定。AmJPsychiatry(2006)的一篇文章提出抗抑郁药降低自杀风险*注意事项帕罗西汀：“重性抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。”“应当注意未批准本品用于治疗双相情感障碍”？改善动力抗焦虑NADASigmaHistm-ACHNA氟西汀DA舍曲林西酞普兰帕罗西汀Sigma氟伏沙明Stahl,S.M.JClinPsychiatry63:1,January2002SSRI的神经递质作用机制可改善动力水平，并有抗焦虑作用m-ACH药物的相互作用*某些SSRI类药抑制CYP450同功酶，干扰抗精神病药和TCA的代谢。同样，其他药物也会诱导或抑制CYP450酶，增加或降低SSRI的浓度。在考虑药物的相互作用时，还需要注意氟西汀的长半衰期（4-6天，去甲氟西汀4-16天）氟西汀和帕罗西汀为细胞色素P450酶CYP2D6强抑制剂，可抑制很多药如心血管药物，TCAs，抗精神病药(甲硫哒嗪，奋乃静，氟哌啶醇，利培酮等）的代谢。氟伏沙明为CYP1A2强抑制剂，对TCA、氯氮平等的代谢有抑制作用。西酞普兰对细胞色素P450酶几乎没有影响，SSRI类药中药物相互作用最少，合并用药安全性高慎与TCA联用例如，氟西汀、帕罗西汀抑制细胞色素P450酶CYP2D6作用强,使TCA浓度升高。如合并使用，应降低TCA的剂量。5-HT综合征风险SSRIs对CYP450酶系统抑制作用的比较1.GreenblattDJetal,19982.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理3.顾牛范精神医学新进展SSRI类不适合激越、自杀倾向者要防止药物引起的自杀行为持续性失眠，激越、焦虑患者（尤其氟西汀，有兴奋作用，与静坐不能的发生有关）应避免出现性功能障碍或已有性功能障碍的患者已经有胃肠道问题的患者二、5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI)代表药：文拉法辛帕罗西汀氟西汀舍曲林兰释西酞普兰奈法唑酮氯哌三唑酮文拉法辛度洛西汀米氮平(瑞美隆)安非他酮MAOITCA达体朗抗惊厥药草药抗抑郁药物的种类SSRI*5HT2ANTAG/SRI5羟色胺受体拮抗抗和再摄取抑制剂SNRI5羟色胺与去甲肾上腺素摄取抑制剂NASSA去甲肾上腺素能和特异性5羟色胺受体拮抗抗NDRI/NARI多巴胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂Others其他*选择性5-HT再摄取阻滞剂SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors(SSRIs)药理作用特点低剂量：对5-HT再摄取的抑制作用强于对NE再摄取的抑制作用，更像是一种SSRIs，抑制5-HT再摄取。高剂量：抑制5-HT和NA再摄取（双重作用机理）对H、alpha、M受体作用轻微疗效不佳时，而可以增加其剂量，使之成为具有双重作用的抗抑郁剂盐酸文拉法辛的受体模式图DRINRISNRISerotonin-NoreinphrineReuptakeInhibitor主要阻断去甲肾上腺素和五羟色胺的再摄取作用机制•抑制5-HT再摄取•抑制NE再摄取•温和抑制DA再摄取与TCA在作用机制上的不同TCA非选择性地增强去甲肾上腺素和五羟色胺的活性对组胺能、胆碱能和肾上腺素能受体也具有明显的拮抗作用属药理学上的“脏药dirtydrug”（作用于多种受体系统的药物）双重作用的抗抑郁药的疗效和起效时间NA和5-HT对抑郁症的发病机制有重要作用且与抗抑郁药的起效有关有证据表明双重作用的抗抑郁药可能比单一作用机制的抗抑郁更有效（也有不一致的研究结果）起效较快（提高依从性，降低自杀风险）药物对5-HT和NE再摄取泵的选择性0.0010.1101000KiS(KiUptakeNA/KiUptake5-HT)DesipramineImipramineAmitriptylineDuloxetineVenlafaxineFluoxetineParoxetineSertralineReboxetineCitalopram双重作用的药Milnacipran选择性抑制NE再摄取的药选择性抑制5-HT再摄取的药Clomipramine1.FieldsHL,etal.AnnuRevNeurosci.1991;14:219-245.2.StahlSM.JClinPsychiatry.2002;63:382-383.5-HT和NE缺乏是抑郁、焦虑的生化基础5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）通路介导包括情绪、睡眠、食欲及痛觉1,2在内的多种大脑和脊髓的功能中缝背核中缝核尾端侧盖核NA细胞系统蓝斑NE抑郁的情绪自杀观念睡眠紊乱食欲的改变/快感的缺失关节、四肢、背部及腹部等的隐痛.头痛胃肠道主诉对疼痛的调节效应5-HT–惊恐/恐怖强迫和冲动攻击贪食/厌食性欲下降5-HT功能不足的症状表现NE功能不足的症状表现SSRIs：单一抑制5-HT再摄取（如：氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等）SNRI：同时抑制5-HT和NE的再摄取（如：盐酸文拉法辛缓释胶囊——怡诺思®）注意力受损注意力集中困难工作记忆力下降信息处理过程缓慢精神运动性迟滞疲乏抑郁情绪焦虑易激惹认知功能下降抗抑郁药物与5-HT和NE的关系抑郁症诊疗和抗抑郁药进展TCAsSSRIsSNRIs治疗诊断•广谱作用•选择作用•多重作用强化治疗•情绪症状•抑郁/焦虑症状•抑郁/焦虑/躯体症状因此同时作用于5-HT和NE的抗抑郁剂怡诺思：有更广泛的作用谱1有效地使患者达到临床治愈1-4对难治性和/或重度疾病有效51.NelsonJC,etal.BiolPsychiatry.2004;55:296-300.2.LamRW,KennedySH.CanJPsychiatry.2004;49;suppl(1):17S-26S.GoldsteinDJ,etal.JClinPsychopharmacol.2004;24:389-399.3.RudolphRL,FeigerAD.JAffectDisord.1999;56:171-181.4.ClercGE,etal.IntClinPsychopharmacol.1994;9:139-143.怡诺思简介全球第一个5-HT和N