2015慢性乙肝防治指南权威解读

全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿我国属HBV感染高流行区，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染HBV.1/17/20201流行病学1/17/20202急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期自然史乙型肝炎疫苗预防-自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费-乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序-新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联合HBIG保护率95-97%-接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年1/17/20203预防意外暴露HBV后预防-血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6个月内复查-已接种过乙肝疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不进行特殊处理。未接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU，并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g1/17/20204预防HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染1/17/20205临床诊断慢性乙型肝炎-HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变-HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变1/17/20206临床诊断生化学检查-ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用-血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关-凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能-胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考-白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/G可作参考-甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC1/17/20207实验室检查1/17/20208介绍：乙肝实验室检查异常程度参考指标项目轻度中度重度ALT(IU/L)≤3×ULN3-10×ULN＞10×ULNBIL(mol/L)17.1-34.234.2-85.5＞85.5ALB(g/L)≥3533-34≤32A/G1.5-1.31.2-1.0≤0.9EP(%)≤2122-25＞26PTA(%)79-7170-6160-40HBV血清学检测-HBV血清学标志包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM-HBV血清学标志检测：酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化学发光法-HBsAg血清学转换：HBsAg转阴的同时抗-HBs转阳-HBeAg血清学转换：HBeAg转阴的同时抗-HBe转阳1/17/20209实验室检查HBVDNA、基因型和变异检测-HBVDNA定性和定量检测：反映病毒复制的情况-HBV基因分型：基因型特异性引物PCR法、限制性片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法、PCR微量板核酸杂交酶联免疫法、基因序列测定法-HBsAg耐药突变株检测：HBV聚合酶区基因序列分析法、限制性片段长度多态性分析法、荧光实时PCR法、线性探针反向杂交法等1/17/202010实验室检查可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等1/17/202011影像学诊断慢性乙型肝炎肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死(PN)肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化1/17/202012病理学诊断1/17/202013介绍：慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准级汇管区及周围小叶内HAI积分0无炎症无炎症01汇管区炎症变性及少数坏死灶1-32轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-83中度碎屑样坏死变性，坏死重，或见桥形坏死9-124重度碎屑样坏死桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常13-18慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键1/17/202014治疗的总体目标抗病毒治疗的一般适应证：①HBVDNA≥105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷贝/ml②ALT≥2×ULN；如IFN治疗，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN③ALT＜2×ULN但肝组织学KnodellHAI≥4具有①并有②或③患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗1/17/202015抗病毒治疗的一般适应证干扰素抗病毒疗效的预测因素-有下列因素可取得较好疗效：①治疗前高ALT水平；②HBVDNA＜2×108拷贝/ml；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝纤维化程度轻；⑦对治疗依从性好；⑧无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中，治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素1/17/202016干扰素治疗干扰素治疗的监测和随访-治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或者水平；④对中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠1/17/202017十二、干扰素治疗拉米夫定(lamivudine)-随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)-在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测恩替卡韦(entecavir)-研究表明对初治患者治疗1年时的耐药发生率为01/17/202018核苷(酸)类似物治疗应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访-治疗前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、抗-HBe和HBVDNA基线状态或水平；③根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等-治疗中：①生化学指标治疗开始后每月一次连续3次，以后随病情改善可每3个月一次；②病毒学指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；③根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等1/17/202019核苷(酸)类似物治疗慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者-慢性HBV携带者：如肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗-非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗-携带者应每3-6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN且同时HBVDNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗1/17/202020抗病毒治疗的推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者-对于HBVDNA≥1×105拷贝/ml，ALT≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用IFN(应ALT＜10×ULN)或核苷(酸)类似物治疗-对HBVDNA阳性但低于1×105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBVDNA仍未转阴且ALT异常，则应抗病毒治疗1/17/202021抗病毒治疗的推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者-拉米夫定：100mg，每日1次口服。治疗1年时如HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药-阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。-恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。1/17/202022抗病毒治疗的推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者-对于HBVDNA≥1×104拷贝/ml，ALT≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至检测不出HBVDNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年-对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗1/17/202023抗病毒治疗的推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者-普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年-PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年-阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程至少1年-拉米夫定：100mg，每日1次口服。疗程至少1年-恩替卡韦：0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯1/17/202024抗病毒治疗的推荐意见乙型肝炎肝硬化患者-HBeAg阳性者治疗指征为HBVDNA≥105拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC-拉米夫定：100mg，每日1次口服。无固定疗程-阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。无固定疗程-干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始1/17/202025抗病毒治疗的推荐意见儿童患者-12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2-在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗1/17/202026抗病毒治疗的推荐意见抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用引起不良效应1/17/202027抗炎保肝治疗干扰素类-优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者核苷(酸)类似物-优点是口服给药，抑制病毒作用强，可用于肝功能失代偿者；缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化1/17/202028抗病毒治疗的药物选择和流程1/17/202029抗病毒治疗的药物选择和流程ALT≥2×ULNHBVDNA≥1×105拷贝/mlALT2×ULNALT≥2×ULNHBVDNA≥1×104拷贝/ml普通IFN或PegIFN-2a或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦观察ALT升高或肝活检有中重度炎症者可考虑治疗普通IFN或PegIFN-2a或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦HBeAg阳性HBeAg阴性代偿性肝病慢性乙型肝炎失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者可用其他已批准的核苷(酸)类似物停药半年内至少每