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朱茂祥军事医学科学院放射医学研究所2004.06中式卷烟的生物医学评价技术报告内容发展中式卷烟的意义——从吸烟与健康谈起中式卷烟的生物医学评价技术——技术原理与方法代表性中式卷烟的安全性评价举例——烟丝添加神农液降低卷烟危害——使用SRM生物滤嘴降低卷烟危害吸烟与健康——事实与问题全世界1/3的成年男性吸烟,香烟销售量约1.51010支/d(约1.0107支/min)未成年人中有近1/5的吸烟者,而且每天还以8~10万人的速度增加(近一半在亚洲)发达国家吸烟人数呈下降趋势,但女性吸烟者增多。目前美国吸烟的女性约2200万人,韩国女性吸烟比例从1989年的3.9%上升到1998年的6.7%,增加了近2倍;在日本,最近十年中女性吸烟者的比例也达到近10%在中国,香烟消费量占全世界1/3,每年消耗的香烟数约1.71012支(每分钟3.0106支),吸烟人数3.2亿,比整个美国人口还多,成年人中,约67%的男性和4%的女性吸烟,未成年人中,约1/3的男性和8%的女性吸烟——WHO:2004年公布的统计数字事实1965~1998年间美国大于18岁公民中吸烟者的比例(按性别)(CDC,MMWR,2000,Vol49,No.39)事实1964USSurgeonGeneral报告吸烟对健康的不良影响196541%的美国成年人吸烟1967烟盒上标示“吸烟有害健康”1970电视上禁止烟草广告2000美国只有25%的成年人吸烟1900~1998年间美国成年人年均吸烟量烟草中含有大量碳水化合物(占40%~50%),羧酸,色素,萜烯类,链烷烃,类脂物质,以及一些生长必需的营养物(如硝酸盐等)和某些污染物(如农药、重金属等)吸烟是不完全燃烧过程,烟草经一系列热分解与热合成反应,产生大量化学物质。据分析,烟气中化学成分共5068种,除烟草中存在的1172种外,3896种是吸烟过程中产生的新的化学物质——Roberts,1988TobaccoReporter事实卷烟烟气的粒相物(如脂肪烃、芳香烃、萜类、羰基化合物、酚类、有机酸、氮杂环、亚硝胺、金属)和气相物(如氮、氧、CO2、CO、氢、挥发性烃类、酯类、呋喃类、腈类)中包含多种有害成分,如气相中的CO、氮氧化物、丙烯醛、挥发性芳香烃、氢氰酸,粒相中的稠环芳烃、酚类、烟碱、亚硝胺、杂环化合物及微量放射性元素,以及气相与粒相中都存在的自由基等Hoffmannlist:卷烟烟气存在44种有害成分69种致癌物中(包括一些促癌剂或辅致癌物)NNK最受关注——HoffmannD:ChemResToxicol2001;14(7):767-9040年吸烟(40支/天)的累积NNK量可致癌——HoffmannD:PrevMed1997;26(4):427-34事实几乎所有的机体组织、器官或系统均可受到吸烟的影响,其中,最敏感的部位是呼吸系统(肺、气管、咽喉)、循环系统(心脏、血管),神经系统(脑),免疫和抗氧系统也是近年来研究较多的问题。孕妇、未成年人(特别是婴育儿)对吸烟的敏感性尤为值得关注吸烟可造成40种致命疾病,包括口腔癌、食道癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、胆囊癌、子宫内膜癌及其他非常罕见的疾病等。长期吸烟者肺癌发病率比不吸烟者高10~20倍,喉癌发病率高6~10倍,冠心病发病率高2~3倍。循环系统发病率高3倍,气管炎发病率高2~8倍英国牛津拉德克里夫医院ICRF癌症研究中心医学统计与流行病学教授RichardPeto世界卫生组织烟草与卫生规划署研究员AlanD.Lopez《1950~2000年期间发达国家的吸烟死亡率》事实全世界每年死于与吸烟有关的疾病人数达400万,相当于每8秒就有1人死亡。预计这一数字在2020年会上升到1000万在中国,平均每天约有3000人死于吸烟——世界卫生组织烟草与卫生规划署《烟草与卫生:全球状况报告》在美国,因吸烟引起的死亡,包括母亲吸烟所致婴儿早熟及被动吸烟等间接的影响在内,每年估计超过400000人,约为全部死亡数的1/5,由此花费的医疗和保健费用约1500亿美元美国每年死于与吸烟有关的疾病人数(430,000人)(引自:CDC,MMWR1999;48;131-38)(1990~1994年间年平均值)事实1994年美国与吸烟有关的疾病死亡情况(引自:CDC,MMWR1997,Vol.48,No.43;993-996)疾病男性女性合并癌症肺癌81,17935,741116,920食道癌1,0551,9453,000其他癌症21,6599,74331,402合计103,89347,429151,322心血管疾病高血压3,2332,1515,450心脏病88,64445,591134,235中风14,9788,30323,281其他心血管疾病11,6825,17216,854合计118,60361,117179,820呼吸器官疾病肺炎11,2927,88119,173支气管炎/肺气肿9,2345,54114,865慢性阻塞性肺障碍30,38518,57948,982其他呼吸疾病7876681,455合计51,78832,68984,475婴儿患病数1,0067051,711火灾死亡人数8634991,362总数276,153142,537418,6901995年英国因吸烟的疾病死亡人数统计数据(引自:HealthEducationAuthority,1998)在英国,估计每年有28.4万人因吸烟引起的疾病住院治疗,其中死亡人数约12万人。据估计,1950~2000年间,英国有600万人死于与吸烟有关的疾病,平均每年死于吸烟的人数是二战前的12倍。1995年,英国死于吸烟的人数为12.31万人,是交通事故(3444人)、吸毒(2663)、犯罪谋杀(503)、自杀(4379)、爱滋病(195)以及其他意外死亡(8986)的总和(20170)的6倍疾病死亡百分比死亡人数男性女性男性女性合并癌症肺癌907321,1009,50030,600咽喉癌74471,5004001,900食管癌71622,9001,6004,500膀胱癌48171,7003002,000肾癌415700100800胃癌35101,7003002,000胰癌21256008001,500其他癌症3472,4005003,000白血病1910200100300合计46,600心血管疾病心脏病231118,7007,60026,400主动脉瘤62484,0001,8005,800心肌退化2410300300600动脉硬化症175100100200中风1393,4003,9007,300合计40,300其他疾病支气管炎和肺气肿867915,1009,30024,400肺炎25115,8004,1009,900胃和十二指肠溃疡4741100010001,900总计81,30041,700123,100吸烟避免死亡巴金森氏症9003001,200子宫肌瘤100100合计9004001,300总数80,40041,300121,800问题如果不进行剂量分析和评价,单凭卷烟烟气中存在的有害成分,就认定其对健康有不良影响,是不科学的“所有的物质本身并非毒物,剂量才使一种物质变成毒物”“毒物和药物之间的区别在于正确的剂量”——16世纪著名医学家Paracelsus与城市空气污染比较,人类接触有害环境因素中,来自于卷烟烟气,相对来说是较少的目前,“吸烟有害健康”的“证据”主要来自于流行病学调查和动物实验研究的结果,存在商榷之处吸烟者的“误区”停止吸烟会导致体重增加没有直接证据表明吸烟能导致癌症肺癌是多因素疾病绝大多数人都吸烟吸烟的危害远没有政府宣传和倡导的那么严重许多重度吸烟者并没有得病,且寿命很长目前市场是的烟焦油量都较低,每天吸烟少于20支应该说是安全的环境烟草烟气对不吸烟者并没有严重的影响问题中式卷烟的生物医学评价技术——技术原理与方法筛选对烟气敏感的细胞系:用于实验研究的细胞系有数百种,其中人支气管上皮细胞(BEAS-2B)富含P450酶,在无需代谢活化因子S9时能转化利用NNK等烟气中主要有害物质研制中的细胞气体中毒装置:细胞在培养液中染毒,与人类吸烟实际情况有差别,研制细胞气体中毒装置对烟气评价意义重大卷烟烟气毒理学评价动物吸烟中毒实验模型建立:动物在恒氧、恒压、恒湿、恒温和烟气均匀条件下自由吸入卷烟烟气动物吸烟试验烟气细胞中毒试验急性毒性评价方案急性毒性慢性毒性蓄积毒性生殖毒性免疫毒性增殖死亡氧化损伤膜损伤致突致畸致癌基因毒性烟草烟气中有数千种物质,单一或数种有害成分的分析难以全面真实客观地反映吸烟的健康影响。卷烟烟气毒理学评价是以吸烟产生的烟气做为整体,通过动物和细胞中毒试验,用毒理学的方法,对卷烟烟气的健康影响进行评价。通过与同品质对照烟比较,检验降焦减害技术应用于卷烟中提高卷烟安全性的效果。其他功能检测第一级,动物要求2种,雌雄各半,细胞至少2种,代表人和动物来源的支气管和成纤维细胞各1种。最好是2种染毒途径。如果两种卷烟(一般是试验样品烟和对照烟)的急性毒性差异明显,则无需进行进一步的评价,否则需进行第二级和第三级,甚至其他评价实验分级评价方案动物实验细胞实验一级急性毒性试验细胞存活试验二级亚慢毒试验细胞氧化应激和细胞膜损伤试验三级三致(致突、致畸和致癌)试验基因突变和细胞转化试验其他实验免疫和抗氧化功能损伤,呼吸道损伤,心血管系统检查等基因与蛋白质表达水平检测实验动物及其吸烟染毒实验动物昆明小鼠和Wistar大鼠是我国“新药审批办法”推荐使用的动物。动物到达后,按SOPA034的要求接收。每笼5只,饲养在二级动物房内,温度30±1℃,湿度60±5%。由获得资格认可的人员饲养。所有动物按SOPA035要求检疫观察1-3天,在此时间内观察动物的疾病和死亡指征,出现异常现象需向专题负责人和临床兽医报告。由实验动物中心提供标准饲料。从动物到达至研究结束自由摄食。用饮水瓶供应消毒自来水,由动物自由饮用。每日冲洗饮水瓶吸烟染毒用吸烟器吸烟,将烟气导入中毒室(有机玻璃盒),动物在恒氧、恒压、恒湿、恒温和烟气均匀的条件下自由吸入卷烟烟气,造成动物吸烟中毒的实验模型用于实验研究的靶细胞主要有鼠或人来源的成纤维细胞和上皮细胞四大类叙利亚地鼠胚胎细胞(SHE)优点:易获得,易培养,稳定,经济缺点:敏感性较差,结果难以外推到人人支气管上皮细胞(BEAS-2B)优点:敏感性好,与人类接近缺点:难培养,费用高将吸烟器抽烟的烟气,分别经过有机相(乙酸乙酯)和无机相(基本培养液)收集。将有机溶剂挥发后,与培养液混合,并将烟气浓度调整为1支烟/ml,加入细胞培养液中培养细胞,造成细胞烟气中毒的实验模型细胞系及其暴露卷烟烟气染毒通常急性毒性是指动物1d内单次或多次染毒后在7~14d中连续观察动物产生的毒性反应及死亡情况。考虑到吸烟的实际情况,在吸烟的急性毒性实验中,我们采用所有动物同时开始吸烟,连续染毒,直至全部动物死亡为止,观察动物吸烟的反应,准确记录每只动物的死亡时间和吸烟量,计算平均活存时间和平均致死吸烟量,提供以下实验结果:第一只动物和最后一只动物死亡的时间和致死吸烟量(即死亡时间和剂量的范围)一半动物发生死亡的时间和吸烟量(T1/2和LD50)对照烟动物全部死亡时,实验烟动物的活存率必要时,需对急性致死动物的进行病理观察动物暴露卷烟烟气的急性毒性试验细胞存活试验细胞在正常情况下按一定生长速度倍增,当受到有害因素作用时,细胞周期发生紊乱,表现出直接死亡或增殖性死亡接种效率试验细胞在低密度接种条件下,受损伤细胞不能存活,而正常细胞在一定时间后形成集落(克隆),通过计数克隆数,可以计算活存细胞百分数MTT试验噻唑兰(MTT)是一种细胞染料,能被活细胞在生长过程中利用并在细胞内沉积,因此,MTT试验可用来检测细胞增殖死亡率,评价有害物质对细胞的毒性作用细胞氧化损伤——活性氧检测几乎所有的环境有害因素均能通过直接或间接作用,诱发细胞产生包括活性氧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