自身免疫性疾病

自身免疫性疾病第一节概述自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产生微弱的免疫应答，此为自身免疫耐受。自身免疫(autoimmunity):是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)：因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。T细胞发育的阳性选择和阴性选择•阳性选择：在胸腺皮质中，DP细胞的TCR与胸腺皮质基质细胞表面的抗原肽-MHCI/II类分子以适当亲和力结合，即可被选择而继续发育成单阳性T细胞，并获得MHC限制性•阴性选择：经阳性选择发育的SP细胞，在皮髓交界以及髓质区，与树突状细胞和巨噬细胞表面自身抗原肽-MHCI/II复合物发生高亲合力结合者，即被删除。由此通过阴性选择而获得了对自身抗原的耐受性B细胞中枢耐受的形成•失能:未成熟B细胞mIgM与自身抗原结合，导致mIgM下调，虽输入外周，但对抗原不应答•克隆清除：未成熟B细胞mIgM若与骨髓中的自身抗原结合，导致该细胞凋亡•受体编辑:若mIgM与自身抗原识别，导致RAG重新活化，发生V-J的再次重排，使BCR修正为仅针对“非己”抗原一、自身免疫性疾病分类系统性自身免疫病(systemicautoimmunedisease)或器官非特异性或全身性自身免疫病器官特异性自身免疫病(organ-specificautoimmunedisease)或局限性自身免疫病按疾病累及的系统区分按器官特异性分为两类结缔组织疾病神经肌肉疾病内分泌性疾病消化系统疾病泌尿系统疾病血液系统疾病生殖系统疾病皮肤组织疾病循环系统疾病器官特异性非器官特异性桥本甲状腺炎扩张性心肌炎自身免疫性溶血性贫血系统性红斑狼疮原发性粘液水肿恶性贫血特发性血小板减少性紫癜干燥综合征甲状腺机能亢进自身免疫性胃炎特发性粒细胞减少症类风湿关节炎Addisino病自身免疫性肝炎绝经过早（少数病例）硬皮病1型糖尿病原发性胆汁性肝硬化男性不育（少数病例）多发性肌炎/皮肌炎重症肌无力原发性硬化性胆管炎交感性眼炎混合性结缔组织病多发性硬化症溃疡性结肠炎晶状体源性葡萄膜炎系统性血管炎脱髓鞘疾病克罗恩病抗磷脂综合征寻常型天疱疮自身免疫性肾小球肾炎肺肾出血综合征自身免疫病的“病谱”1.血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞，造成相应的组织细胞损伤或功能障碍2.多数病因不明，属“自发性”免疫性疾病3.病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关，反复发作和慢性迁延4.疾病的重叠现象，一个病人可同时患一种以上的自身免疫病二、自身免疫性疾病的共同特征第二节自身免疫性疾病发生的相关因素1.免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位（immunologicalprivilegedsites）：脑、睾丸、眼球、心肌和子宫。手术、外伤、感染时该部位的抗原可释放出来。一、抗原方面的因素2.自身抗原的改变生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变。3.分子模拟免疫隔离部位抗原的释放有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似的抗原表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟（molecularmimicry）。EBV与髓磷脂碱性蛋白（MBP），柯萨奇病毒与胰岛β细胞，化脓性链球菌与肾小球基底膜、关节滑膜、心内膜，肺炎支原体与冠状血管。1.MHCⅡ类分子的异常表达IFN-γ可刺激非抗原提呈细胞表达较高水平的MHCⅡ类分子。IDDM患者的胰岛β细胞高表达MHCⅡ类分子二、免疫系统方面的因素2.免疫忽视的打破免疫忽视（immunologicalignorance）:指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。免疫忽视的打破：①微生物感染时，DC被激活表达高水平协同刺激分子；②多克隆刺激剂，superantigen;③TLR激活，细胞内体上的TLR9与DNA结合3.调节性T细胞的功能失常有CD4+CD25+Treg功能异常4.活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡（AICD）:激活的效应淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象。Fas基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合征。突眼性甲状腺肿(Graves’disease)5.淋巴细胞的多克隆激活革兰阴性菌、CMV\EBV、HIV均为B细胞的多克隆激活剂。6.表位扩展优势表位(dominantepitope)---是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位（crypticepitope）---是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展（epitopespreading）。三、遗传方面的因素1.HLA等位基因的基因型和人类AID的易感性相关2.与AID发生相关的其他基因补体C1q和（或）C4基因缺陷DNA酶基因缺陷CTLA-4基因缺陷3.性别与某些AID的发生相关疾病女/男强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎0.5多发性硬化10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类分湿性关节炎3桥本甲状腺炎4-5第三节自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病二、超敏反应的分类介导成分类型名称抗I速发型、过敏型II细胞毒型、细胞溶解型体III抗原抗体复合物型T细胞IV迟发型第三节自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病突眼性甲状腺肿(Graves’disease)1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身免疫性疾病⑴自身免疫性贫血①恶性贫血：内因子自身抗体引起；②自身免疫性溶血性贫血⑵自身免疫性血小板减少性紫癜⑶自身免疫性中性粒细胞减少症自身免疫性血细胞减少症的发生机制2.细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病⑴激动型抗受体自身抗体毒性弥漫性甲状腺肿(Graves’disease):由抗TSHR的IgG自身抗体引起⑵阻断型抗受体自身抗体①重症肌无力（myastheniagravis,MG），由AchR自身抗体引起;②胰岛素耐受性糖尿病甲亢（激动型）的发病机制甲亢•甲状腺功能亢进症：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素分泌过多而使组织暴露于过量甲状腺激素条件下发生的一组临床综合征。•Graves病（简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿）：是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫病。•发病情况：男女均可发病，但以中青年女性多见。男女比例为：1:4-6。目前我国女性人群患病率达2%，且有逐年增高的趋势。1.甲状腺激素（T3、T4）过多症状：主要表现为代谢增高、神经精神兴奋和心血管方面的症状。如怕热、多汗、手颤、善饥多食、体重减轻、疲乏无力、神经过敏、注意力不集中、多言好动、焦躁易怒，常有心悸、胸闷、气短等，部分患者呈现表情淡漠或寡言抑郁。女性可有月经过少、闭经、不孕、胎儿发育不良、早产、畸形和胎儿体重过轻等；男性可有阳痿或乳房发育等变化。少数患者有脱、骨关节疼痛、胫前黏液性水肿等症状。2.甲状腺肿大：患者甲状腺多为Ⅰ～Ⅱ度肿大，但程度与症状不一定相关。3.眼征（突眼）：女性较多见（约50％），常为轻度（良性）突眼；男性发病率较低（约5％），但突眼多较重（明显），称恶性突眼。患者突眼程度与甲亢病情并非平行，突眼可与甲亢同时发生，也可发生在甲亢其它症状出现之前或药物治疗之后，甚至多年后才出现。甲亢的治疗•药物治疗：抑制甲状腺激素生成，抑制甲状腺局部免疫反应。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等•放射性碘治疗：破坏甲状腺组织•手术治疗•生活治疗：适当休息，饮食给予足够的营养和热量，包括糖、蛋白质、脂肪及B族维生素等，并注意避免精神刺激和过度疲劳，食用无碘食盐。重症肌无力（阻断型）的发病机制•阻断型——重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。3.细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病肺出血肾炎综合征（Goodpasture’ssyndrome）由抗基底膜Ⅳ型胶原自身抗体引起肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。4.自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosis,SLE）针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。（II、III超敏反应）二、自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病突眼性甲状腺肿(Graves’disease)自身反应性T细胞介导的AID⑴胰岛素依赖性糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）：自身反应性T细胞持续杀伤胰岛β细胞，致使胰岛素分泌不足⑵多发性硬化（multiplesclerosis）：⑶重症肌无力（MG）：乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞糖尿病的分类Ⅰ型糖尿病的特征：•病情重、发病急、有酮症倾向•年龄主要是幼年及青少年，较瘦小•患者胰岛β细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏•常由自身免疫反应损伤而引起Ⅱ型糖尿病的特征：•病情较轻，起病缓慢，•肥胖者较多•主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，较少发生酮症酸中毒•对磺脲类口服降糖药有效•有较强的遗传易感性糖尿病的临床表现典型症状：“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收，形成渗透性利尿。血糖越高，尿糖排泄越多，尿量越多，24h尿量可达5000～10000mlⅡ型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。慢性并发症：大血管病变——冠心病、脑血管病小血管病变——糖尿病肾病,眼部并发症——视网膜水肿、白内障等神经系统并发症——感觉异常、运动神经受累糖尿病足——足部溃疡、坏疽糖尿病的诊断血糖监测：电子血糖分析仪采血针采血笔专用试条空腹血糖：正常范围是3.9-6.1mmol/L，高于7.0mmol/L诊断为糖尿病，6.1-7.0mmol/L间称为空腹血糖增高饭后两小时的血糖：正常餐后两小时血糖范围是3.9-7.8mmol/L。餐后血糖的诊断标准是11.1mmol/L以上。7.8-11.1mmol/L间称为餐后血糖增高。糖尿病的治疗•饮食治疗•运动治疗•药物治疗（1）口服降糖药：磺脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂（2）胰岛素：Ⅰ型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。腹壁注射吸收最快，其次分别为上臂、大腿和臀部。•胰腺移植和胰岛细胞移植类风湿性关节炎•定义：以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。•发病特点：好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。RA患者手指关节实质性损伤•患者，女，35岁。病人于5年前，无何诱因开始两手指关节疼痛，晨起时感觉疼痛的指关节僵硬，时过不久，两腕关节也开始疼痛，时轻时重。近1年来病情逐渐加重，指关节与腕关节均变形。在病程中病人感觉周身不适，有时发热，食欲不振。•考虑诊断为什么病，做何辅助诊断检查？病例分析•病人为年轻女性，病情的主要特点为手指关节与腕关节长期疼痛、有晨僵、肿胀、畸形。•辅助检查：类风湿因子、血沉、X线检查•X线主要是骨质疏松，以至关节腔狭窄。•风湿性关节炎：主要是大关节疼痛，且有对称性、多发性、游走性疼痛的特点，恢复期关节可不遗留任何畸形。诊断依据病例举例•患者，女，30岁。病人于2年前无任何原因开始发热（体温37.