自身免疫性肝病

自身免疫性肝病定义以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性胆管炎（AIC）重叠综合征:AIH和PBC或PSC合并存在。局外综合征:与AIH、PBC和PSC有类似表现，是后者的亚型或移行型自身免疫性肝炎是一种病因不明的肝脏慢性炎症发病机制：尚未明确，遗传因素可能是主要因素（有明显的家族成员集中发病现象），病毒感染，药物和环境可能是遗传易感基础上的促发因素。体液免疫及细胞免疫均参与AIH的自身免疫。损伤机制：1.T细胞介导细胞毒性作用2.ADCC某些基因会影响AIH的疾病进程C4A基因缺失与年轻患者AIH的发展有关HLADR3阳性的患者病情发展更快，发病年龄更小，对治疗反应也更差HLADR4阳性患者更容易出现肝外免疫疾病表现病理主要是界面性肝炎，汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界面炎症。肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结和（或）点状，碎片状坏死。病情进展时可出现桥接坏死甚至多小叶坏死，但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。临床表现女性多见（70%），发病高峰10-30岁及40岁慢性迁延性病程类似急性病毒性肝炎症状（乏力、纳差、腹胀）体征：早期肝大，可有脾大，黄疸，晚期可发展至肝硬化：腹水，脾大，肝掌，蜘蛛痣等肝外表现：发热，关节炎，女性可有闭经；有时伴SLE、SS,肾小球肾炎或甲状腺疾病实验室检查肝功能：ALT、AST早期可升高，一般不会达上千，胆红素及ALP多轻到中度升高高γ球蛋白血症，IgG升高明显自身抗体：I型：ANA和/或抗SMA阳性II型：抗LKM-1和/或LC1阳性III型：抗SLA和/或抗LP阳性诊断标准1.排除病毒性肝炎，酒精，药物和化学物质，遗传代谢疾病所致肝脏损伤2.血清自身抗体阳性：ANA，抗SMA或抗LKM-1阳性，滴度1：80以上3.血清Y-球蛋白或IgG水平升高1.5倍以上4.血转氨酶升高5.病理上见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润，无胆系病变、肉芽肿、铜沉积症等其他表现6.女性，伴有其他免疫性疾病，激素治疗有效有助诊断临床分型I型：ANA和/或抗SMA阳性II型：抗LKM-1和/或LC1阳性III型：抗SLA和/或抗LP阳性IV型：自身抗体阴性评分系统性别:女+2ALP/ALT3.0-21.5+2球蛋白或IgG2.0+31.5-2.0+21.0-1.5+1ANA,AMA,LKM1滴度〉1：80+31：80+21：40+1其他自身抗体pANCA，SLA，LC1阳性+2AMA阳性-4肝炎标志物阴性+3阳性-3肝毒性药物使用史有-4无+1遗传因素HLADR3或DR4阳性+1酒精摄入量25g/d+260g/d-2其他自身免疫疾病有+2组织学特征界面性肝炎+3浆细胞浸润+1玫瑰花结+1无以上情况-5，胆管改变-3治疗反应非典型体征-3完全缓解+2缓解后复发+3治疗前确诊〉15分可疑10-15分治疗后确诊〉17分可疑12-17分治疗免疫抑制剂治疗指征转氨酶升高〉正常上限10倍；转氨酶中度升高（〉正常上限5倍）伴血清球蛋白升高（〉正常上限2倍）；病理见桥状坏死或多小叶坏死治疗激素和免疫抑制剂单用强的松：第一周60mg/d，第二周40mg/d，第三，四周30mg/d，以后20mg/d维持强的松联合硫唑嘌呤强的松30-40mg/d，硫唑嘌呤50-100mg/d，病情改善后可逐渐减量至强的松10mg/d和硫唑嘌呤50mg/d一般需要用药2-3年病情缓解：临床症状消失，转氨酶及球蛋白基本恢复正常，组织学无明显活动性炎症肝移植治疗预后10年生存率80%以上肝脏炎症程度影响预后，初发炎症程度重者长期预后较差治疗无法获得缓解或治疗后复发预后较差，多数患者最终发展为肝硬化原发性胆汁性肝硬化是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。病理以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏或肉芽肿性胆管炎，汇管区炎症，慢性胆汁淤积，肝纤维化为特征是一种自身免疫疾病，细胞免疫及体液免疫均参与其发病机制尚不清楚浸润淋巴细胞以CD4细胞为主AMA可能参与靶器官的损伤大肠杆菌及某些分支杆菌也可能与PBC发病有关易感宿主某些感染可促发PBC原发性胆汁性肝硬化临床表现多见于中年女性，40-60岁多发起病隐匿，缓慢早期可表现瘙痒，多伴有乏力，黄疸表现中晚期肝硬化、门脉高压表现常伴其他自身免疫性疾病：SS（80%）、桥本氏甲状腺炎（25%）、SLE、溶贫、ITP原发性胆汁性肝硬化实验室检查肝功能：胆红素中度增高，以直接胆红素为主，ALP、GGT、5-核苷酸酶升高2-6倍，胆固醇多升高血清免疫球蛋白水平增高，以IgM增高为主AMA（98%），esp.AMA-M2B超及CT排除梗阻性疾病原发性胆汁性肝硬化诊断中年女性，慢性病程，有皮肤瘙痒，黄疸，肝大，伴胆汁淤积性黄疸的生化改变而无梗阻证据需考虑本病美国肝病研究会标准：1.胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶等升高大于6个月2.影像学提示胆管正常3.AMA或亚型阳性4.AMA及亚型阴性，肝穿刺符合PBC原发性胆汁性肝硬化鉴别诊断：AIH：ALT、AST升高、IgG升高，病理肝细胞损害为主。可重叠。PSC：临床、病理有时均很难鉴别，PSC男性多见，AMA阴性，常伴IBD，胆道造影胆管串珠样改变。原发性胆汁性肝硬化治疗：UDCA(13-15mg/Kg.d）激素及免疫抑制剂：UDCA无效可尝试应用，疗效未肯定肝移植原发性硬化性胆管炎男性多见（65%），任何年龄段均可发病可有黄疸、瘙痒、腹痛、乏力，也可无任何症状常伴胆系感染原发性硬化性胆管炎实验室检查：肝功能：胆汁淤积表现30%高丙球蛋白血症，以IgM升高为主免疫学指标：ANA、抗SMA、AMA阳性者少见45%-70%ANCA阳性且与胆汁淤积程度平行影像学：胆管造影见多灶性狭窄和肝内外胆管串珠样改变。原发性硬化性胆管炎病理：纤维性胆管炎，大小胆管均可受累典型改变：纤维闭塞性胆管炎（上皮细胞变性、消失）原发性硬化性胆管炎诊断：1.有IBD病史，同时出现不明原因的ALP升高2.波动性黄疸伴发热和肝区不适3.特征性影像学改变4.除外其他因素引起的继发性硬化性胆管炎、药物和病毒性肝炎引起的肝内胆汁淤积症5.肝穿价值有限原发性硬化性胆管炎治疗激素及免疫抑制剂效果差熊去氧胆酸有一定价值肝移植自身免疫性胆管炎（AIC）总的特点慢性迁延疾病.女性多见。自身抗体：ANA（+）,AMA（—）,SMA（+）。实验室检查和组织学：呈淤胆的表现。AIC曾被称为AMA阴性的PBC。目前认为AIC为自身免疫性肝病的局外综合征。重叠综合征AIH合并PBC或PSCAIH合并PBC者对激素治疗反应好AIH合并PSC者对激素反应不好三种免疫性肝病的比较肝酶学和免疫学检查•ALT和AST的升高较ALP和GGT明显•高γ球蛋白血症，以IgG明显•ALP和GGT的升高较ALT和AST明显•高γ球蛋白血症，以IgM明显AIHPBC•肝酶学类似PBC•高γ球蛋白血症，以IgM明显PSC三种免疫性肝病的比较自身抗体•I型：ANA和/或SMA（+）•II型：LKM1（+）（抗肝肾微粒体抗体）•III型：SLA（+）（可溶性肝抗原）AMA：90％（+），M2为PBC特异抗体。AIHPBCAMA（—）ANCA（+）且与胆汁淤积的程度有一定正相关。PSC三种免疫性肝病的比较病理学及影像学•汇管区和小叶间隔周围肝细胞碎片样坏死伴炎症细胞浸润•肝小叶炎症•界板破坏•可出现纤维化和再生结节•胆管损伤不如肝细胞损伤非化脓破坏性肝内小胆管炎，病变以汇管区为主。人为分为4期：胆管周围细胞浸润→胆管增生→纤维化→肝硬化。有铜沉积于汇管区。病理意义在于判断患者病程进展情况，选择适当治疗药物及评价疗效。AIHPBC肝活检病理较难与PBC鉴别，均为汇管区胆管炎症伴门脉周围炎，晚期可形成肝硬化。但由于本病病理基础为胆管的纤维性变导致管壁增厚、管腔狭窄，多累及整个胆道系统，故ERCP在诊断中有重要意义：肝内外胆管节段性或均一狭窄，出现“枯树枝”或“串珠”样改变。PSC三种免疫性肝病的比较治疗•糖皮质激素：主要药物，只能延缓其进程。•免疫抑制剂的使用尚有争论，早期与激素联合使用对控制病情活动有益，中晚期疗效不佳。AIHPBC•激素和免疫抑制剂治疗无效•熊去氧胆酸改善病情，延缓疾病进展。PSC•熊去氧胆酸和抗纤维化治疗•激素及免疫抑制剂可以考虑•肝移植和治疗并发症谢谢