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白血病化疗后血小板减少的治疗目录•白血病化疗后血小板减少的危害及发生原因•白血病化疗后血小板减少的治疗现状及不足•TPO用于白血病化疗后血小板减少的临床疗效和安全性据调查，目前国内患肿瘤的人数逐年增长，每年新增各种肿瘤患者约有数百万人，其中70%-80%是晚期肿瘤患者，化疗是这些患者的主要治疗手段。通常80%-90%的化疗患者会出现白细胞降低。国外数据显示，全球每年由化疗药物所致血小板减少患者达300000。20%-30%的患者会出现明显的血小板减少。国外数据显示，全球每年化疗所致血小板减少患者达30万1,21.欧阳锡林等.中国输血杂志.2010.23(4)319-321.2.KaushanskyK.HematolOncolClinNorthAm.1996,10(2)431-55.COX回顾性分析85例新诊断的AML或MDS患者,评估血小板计数对化疗结果的影响。化疗≥21天时，血小板30,000与≥30,000患者的缓解率。结果显示，血小板≥30,000组有更多的患者获得CR。血小板减少影响化疗缓解率XChenetal.Leukeia.2015.统计1987~2006年196例急性白血病患者死亡原因，在确诊后的各个阶段，颅内出血是第一死亡原因，其中65.1%有严重血小板减少症。颅内出血死亡患者中有严重血小板减少症（PLT≤20x109/l）65.1%严重血小板减少症血小板减少为主因导致的颅内出血是急性白血病患者的第一死亡原因33.郝建萍等.新疆医科大学学报.2008,31(10)1450-1原（始）巨核细胞髓细胞样干细胞巨核细胞血小板前体血小板血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸变甚至过度凋亡。化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞增殖。化疗药物导致的巨核细胞凋亡是患者骨髓抑制后血小板减少的关键机制8,98.ZeunerA,etal.CancerRes.2007,67(10)4767-739.OsadaMetal.ExpHematol.1999,27(1)131-8.化疗后血小板减少带来的临床难题及理想治疗推迟化疗，降低化疗剂量增加颅内出血高死亡风险化疗药物的心肌毒性明显，任何治疗应避免雪上加霜促进血小板生成的同时，不能诱发白血病增殖疗效确切，起效迅速针对机制，对抗巨核细胞凋亡耐受良好，在心肌方面避免毒性叠加4ShaikhAS,etal.BMJOpen.2013,3(11):e003663.3黄琳.中国药房.2011.22.(42):3987-3990.1郝建萍等.新疆医科大学学报.2008,31(10)1450-12Elting,etal.JClinOncol.2001;191137-46.宋丽楠.现在肿瘤医学.2007.15.(2):281-283.直接补充血小板促进巨核细胞和血小板生成白血病化疗后血小板减少的治疗选择BeforeAfter•补充血小板•血小板输注促进巨核细胞的生成和血小板的生成•促血小板生长因子：rhTPO、IL-11、艾曲波帕，雷米斯汀2008年FDA批准血小板生成素受体非肽激动剂做为孤儿药上市由过去的只能紧急的对症处理转变到针对机制促进巨核细胞和血小板的生成对抗巨核细胞的凋亡：化疗后血小板减少在治疗观念上的变迁1010.童荣生等.中国药房.2010.21(17)1611-15.化疗后患者预防性血小板输注指征外周血Plt20×109/L当患者合并发热（38℃）、感染、脾抗或服用影响血小板功能的药物时，可适当放宽输注指征，并应增加血小板输注量。临床上还需要结合患者的下列情况：1)一般情况2)化疗前血小板基值3)既往出血史4)放化疗治疗情况5)有无骨髓转移6)是否存在血小板功能异常化疗后血小板减少的血小板输注指征11.欧阳锡林等.中国输血杂志.2010.23(4)319-321.治疗性血小板输注后出血等级评估21%69%10%等级降低没有变化等级增加•在SPRINT研究中，对186例活动性出血患者给予治疗性血小板输注，并对输注前后出血等级进行评估。•结果显示，79%的患者输注血小板并未降低出血等级（69%出血等级并没有降低，10%等级增加）。SPRINT研究显示79%的患者输注血小板并未降低出血等级1212.王芳等.内科急危重症杂志.2008,14(2)109-12.长期以来，血小板输注一直是严重血小板减少的标准治疗方法，其对骨髓抑制性化疗所致的一过性血小板减少疗效肯定。但血小板输注带来的不良反应限制了其临床应用。临床实践中需平衡治疗的风险与获益。补充血小板预防出血输血反应感染诱发自身抗血小板抗体保存时间短来源紧张费用较高------在任何情况下，血小板输注都必须对可能的临床获益与风险进行权衡1313.黄琳.中国药房.2011.22.(42):3987-3990.Kaushansky,blood199586:419-431TPOTPO是系特异性促血小板生长因子研究纳入标准男女不限，年龄18-75岁美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能分级≤2级；在前一次化疗周期内，血小板计数最低值≤75×109/L；临床需继续接受至少2个周期以上的相同化疗方案，剂量调整为±10％；在前一次化疗后已获得适当的血液学恢复，但血小板计数恢复后的最高值≤400×109/L主要排除标准血清转氨酶和胆红素大于正常值上限的1.5倍；肌酐大于1.5mg/dL；严重心肺功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；有血栓病史者。①非随机自身对照试验试验组在化疗后6～24h内，皮下注射rhTPO1μg/kg，每日1次，疗程14d对照组未使用任何血小板生成因子，仅出现重度血小板减少时给予血小板输注。②随机开放对照试验：试验组于化疗后72h皮下注射rhTPO1μg/kg，每日1次14d；血小板≤20×109/L，予血小板输注。对照组未使用任何血小板生成因子，当血小板≤20×109/L，予血小板输注。共收集到7篇已发表的有关rhTPO治疗血液肿瘤化疗后血小板减少的随机对照及半随机对照研究，均为中文文献，无相关的系统评价。6项研究Jadad改良法评分＜3分，其中1篇[2]为随机交叉对照研究，5篇[3～7]为自身对照研究。1项研究[8]Jadad改良法评分＞3分，为多中心、随机开放、对照研究，描述了基线相似性，未使用盲法。Meta分析评估rhTPO治疗血液肿瘤化疗后血小板减少1313.黄琳.中国药房.2011.22.(42):3987-3990.评价指标试验组（例）对照组（例）试验组与对照组相比的统计学差异血小板计数241180用rhTOP前WMD=1.06，95%CI（─0.08，2.20），P0.05用rhTOP后WMD=67.19，95%CI（32.1，101.58）P0.01血小板50×109/L的持续天数182121WMD=-3.35，95%CI（-4.51，-2.18），P0.01血小板恢复到≥100109/L的天数140140WMD=-2.97，95%CI（-4.63，-1.23），P0.01血小板输注量231170WMD=-2.58，95%CI（-4.92，-0.24），P0.01特比澳能够增加血小板计数，加快血小板的恢复速度并减少血小板输注量1313.黄琳.中国药房.2011.22.(42):3987-3990.特比澳确保化疗周期血小板处于安全水平用药后5天起效,14天达高峰,作用持续28天.用药周期PLT中位最低值20.8x109/L，安全水平以上，减少血小板输注P=0.033血小板x109/L用药周期对照周期最高值226.9144.9最低值20.816.3赵永强等。中国新药杂志2004，13（4）P555-559恢复所需天数PLT≤30*109/L持续时间缩短3天较对照组缩短32%恢复到PLT≥50*109/L需要天数缩短4天较对照组缩短29%P0.01P0.01特比澳显著缩短血小板低于30、50x109/L时间，降低出血风险沈志祥等。《中华血液学杂志》2010年3月第31卷第3期与IL-11相比，特比澳显著缩短血小板减少持续时间，促进血小板恢复156.3±68.5×109/L23.3±6.5×109/L26.7±8.4×109/LP0.01P0.055.2±1.37.1±1.512.4±3.617.8±3.314.2±4.520.5±4.6P0.05P0.05P0.05初发、复发、或完全缓解的白血病（AML49;ALL20）患者,在第—个治疗期内血小板最低值≤30×109/L；分别接受rhTPO和IL-11治疗，;当100x109/L停药。结果显示，与IL-11相比，rhTPO显著缩短血小板减少时间，促进血小板恢复。鲁惠敏等.中国临床药理学杂志.2011,27(2)86-88特比澳治疗白血病化疗CIT的MMRM分析研究•研究背景（采用TPO注册临床原始病例数据）–N=73例,急性白血病患者（CR）。–自身对照，多中心。均接受方案和剂量相同的2个周期化疗。–第1个周期作对照，第2个周期化疗结束后6～24h皮下注射rhTPO1.0μg/kg/d，连续用药最长14d–结果（配对t-检验）：白血病患者化疗后给予特比澳，可减少血小板降低程度和持续时间，促进血小板恢复，减少血小板输注。–因入组病例数仅73例，该结果是否适用于大样本的白血病化疗所致的血小板减少症尚存疑问•MMRM课题研究单位：北美华人临床试验协会MMRM简介•MMRM(MixedeffectModelRepeatMeasurement)：重复测量混合效应模型，是2001年提出的一个新的统计分析方式•将分组、病例的随机入组及缺失数据3个因素对结果的影响考虑入统计分析中，是很可靠、精准的统计分析方法•对较小样本的原始数据进行MMRM后，其统计结果即可认为同样适用于大样本•MMRM为FDA和EMA新药审批认可的统计模型之一•用MMRM获得的结果文章被对统计模型要求高的高影响因子杂志广泛接受，如2014年JAMA杂志即发表了应用该模型进行分析的研究结果结果：特比澳治疗白血病化疗CIT的MMRM分析自治疗第7天后，各个时间点的总体平均血小板计数，rhTPO治疗组较对照组升高38.26×109/L（29.46,47.06）,p0.0001初步结论：完全缓解的白血病患者化疗后给予特比澳，可有效提高血小板计数，改善化疗诱导的血小板减少症，该结果适用于大样本人群。TPO疗效小结Meta研究显示•TPO用药5天，血小板可恢复至50x10*9/L；•显著缩短血小板低于30、50x10*9/L时间，降低出血风险；•确保化疗周期血小板处于安全水平与白介素-11相比，TPO可显著缩短血小板减少的持续时间，促进血小板恢复；MMRM研究表明，TPO治疗白血病CIT的疗效在大样本人群中也适用安全性评价：TPO不影响白血病细胞增殖TohruMurayama,etalLeukemiaResearch22(1998)557–560评估G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、M-CSF巨噬细胞集落刺激因子）以及TPO对AML患者细胞增殖的影响。结果显示，TPO不影响AML患者细胞增殖。在对细胞系的影响中，仅对MO7E细胞系（巨核细胞系）有剂量相关性影响。MO7EML-1HL-60THP-1U-937Cohort研究分析2010-2012年间，190例血液恶性肿瘤患者接受环蒽类化疗药物对心肌的毒性作用，结果显示随着时间延长，心肌毒性事件发生率增加。血液恶性肿瘤分类心功能不全1个月内N(%)1年内N(%)P值OR（95%CI）急性淋巴细胞白血病(n=70)3(4)12(17)0.0041.3(1.0-1.8)急性髓性白血病(n=12)5(42)9(75)0.0912.3(1.1-4.7)霍奇金淋巴瘤(n=12)3(25)2(17)0.0450.1(1.0-0.6)非霍奇金淋巴瘤(n=7)2(28)2(28)1.0004.0(0.1-136.9)白血病治疗中的隐患：化疗导致的心肌毒性事件1515.ShaikhAS,etal.BMJOp