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1空调净化系统工艺用水系统压缩空气系统风险管理2020/1/17李宏业136011192402重点议题空调净化系统风险管理工艺用水系统风险管理压缩空气系统风险管理第一部分空调净化系统风险管理2020/1/17李宏业1360111924032020/1/174空调净化系统－概述空调净化系统的作用提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品不受环境的污染和其它负面影响为人员提供舒适的工作环境李宏业1360111924042020/1/175空调净化系统－概述污染在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物质或生物包括物理污染化学污染生物污染细菌内毒素李宏业1360111924052020/1/176空调净化系统－概述交叉污染生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染交叉污染原因空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良和/或没有得到良好的维护人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确的程序进行管理设备和器具没有进行有效的清洁和消毒李宏业1360111924062020/1/177空调净化系统－概述污染来自于环境和操作者的污染物源自设备和器具的污染物交叉污染源自环境和操作者的产品源自设备和器具的产品李宏业1360111924072020/1/178空调净化系统－概述怎样减少污染和交叉污染？足够和适当的厂房设施及必要的空气净化有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁等管理规程并得到良好执行密闭的设备、容器验证过的清洁规程对产品进行保护正确的空气压差李宏业1360111924082020/1/179空调净化系统－概述对药品制造环境的控制要求适当洁净度级别的空气环境监控（尘粒和微生物数等）适当的温湿度；李宏业1360111924092020/1/1710空调净化系统－概述青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产专区、专线、独立的专用空调系统排气的净化处理更衣室、浴室及厕所的设置李宏业13601119240102020/1/1711空调净化系统－概述防发尘及效的捕尘；中间站等辅助生产室：通风、温湿度应与药品具体要求相适应；洁净室(区)定期消毒；消毒剂管理。李宏业13601119240112020/1/1712空调净化系统－概述影响洁净区域的关键因素:建筑物的结构和表面处理空气过滤换气次数房间空气压力温、湿度物流和人流外部环境李宏业13601119240122020/1/1713空调净化系统－概述换气次数的影响因素洁净级别气源的质量和过滤效果区内产生的粒子人员数量与房间的配置密封效果热、气平衡房间的压力李宏业13601119240132020/1/1714空调净化系统－概述洁净区的三种状态空态已建设完成，但现场没有任何设备及操作人员静态房间内安置了设备，但现场没有操作人员动态正常的生产状态需进行自净时间的验证李宏业13601119240142020/1/1715空调净化系统－概述中国新版GMP中对洁净级别的要求级别静态动态等于或大于相应粒径尘粒的最大允许浓度（粒/m3）≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA(100级)352020352020B(100级)3520293520002900C(10000级)3520002900352000029000D(100000级)352000029000-不做规定-不做规定李宏业136011192402020/1/1716空调净化系统－概述中国GMP中对微生物的要求洁净级别微生物污染限度空气采样CFU/m3沉降皿90mm，CFU/4hr.接触皿55mm，CFU/皿手套5个手指CFU/手套A1111B10555C1005025-D20010050-李宏业136011192402020/1/1717空调净化系统－概述洁净级别ABCD容器清洗√溶液的配制（最终灭菌）√溶液的配制（无菌灌装）√√√容器除热原√灌装（最终灭菌）√灌装（无菌操作）√李宏业136011192402020/1/1718空调净化系统－概述空调净化系统的主要组成空调器除湿、加湿器风管空气过滤器（层流罩）李宏业13601119240182020/1/1719李宏业13601119240空调系统设计的风险点送风风量，换气次数100,000级以上的区域的风口要求顶送側回，局部的洁净级别的要求需要达到产尘量大的区域不能回风产尘的区域相对于走廊负压排风应做相应的处理后排放局部产尘区域应有除尘装置2020/1/1720李宏业13601119240空调系统设计及安装风险点进风口要装有百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入（定期清洁）进、排风口要装有截止阀风管要密封、保温且标示流向高效风管的设计、安装避免折弯风管进风的位置与排风的风口的位置应不交叉影响2020/1/1721李宏业13601119240空调系统设计及安装风险点采风口的位置相对公司总体设计的风向的影响；采风口的粉尘的污染影响过滤器（材质和泄露）--初效--中效--高效2020/1/17李宏业1360111924022空调系统设计及安装的风险点风量控制建议采用变频控制除湿采用露点除湿，特殊要求可采用深冷除湿和化学法加湿必须采用洁净蒸汽（增加过滤器）--工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题加湿段要在高效过滤器的前段2020/1/1723李宏业13601119240空调系统日常管理要求空调系统图空调系统的管理规程，应全面系统。内容应包括-系统概况-温、湿度的控制-洁净度控制-风平衡的控制-维修与校验的管理-运行操作的管理-文件的管理2020/1/1724李宏业13601119240空调系统日常管理的风险点日常管理--温度(与生产要求相一致18-26ºC)--湿度(与生产要求相一致45-65%)--压差(10Pa，压差梯度)温湿度超标的信息传递2020/1/1725李宏业13601119240空调系统日常管理的风险点--过滤器-过滤器更换(差压监控报警)-供应商审核报告-质量合格证-更换记录(设备日志)-高效过滤器安装方式风口安装、机组安装--记录-纸质记录和计算机记录-有计算机实时记录还要有设备日志-打印、电子记录保存5年以上2020/1/1726李宏业13601119240空调系统日常管理的风险点--仪表定期校验--预防性维修--系统恢复-系统一旦崩溃应能立即恢复--机组清洗、清洁-表面、盘管2020/1/1727李宏业13601119240空调系统日常管理的风险点定期管理--图纸(GMP相关)-洁净等级图-气流流向图-空调机组PID图--定期测试-气流流向-换气次数-微生物取样-粒子计数-高效过滤器完整性实验--年度回顾2020/1/1728李宏业13601119240层流罩的管理及验证的风险点日常管理--注意过滤器的压差--及时更换过滤器--注意操作要在验证过的区域进行2020/1/1729李宏业13601119240层流罩的管理及验证的风险点层流罩的验证--高效过滤器的完整性测试(99.97%)--颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级)-动态-静态--风速检查(0.36—0.54m/s)--流型测试--环境测试-温度(18C—26C)-相对湿度(45%--65%)-噪音(75dBA)-照度(300Lux)2020/1/1730李宏业13601119240风险问题自净时间（及其验证）--机组开启后多长时间可恢复正常状态-温度-湿度-压差-气流流向-粒子测试-换气次数-微生物2020/1/1731李宏业13601119240风险问题气闸连锁--必须要有自控连锁集中除尘2020/1/1732李宏业13601119240风险问题工业垃圾的处理--生产过程中的垃圾分为-有害垃圾-无害垃圾--有害垃圾应送到有环保资质的处理中心特别设施（取样）传递窗--非特殊要求--特殊要求2020/1/1733李宏业136011192402020/1/1734空调净化系统验证验证组织及一般程序设计确认安装确认运行确认性能确认李宏业1360111924034验证组织及一般程序提出验证要求：验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组2020/1/17李宏业1360111924035验证组织及一般程序常设机构有以下几个特点负责验证管理的日常工作规程的制定与修订年度计划的制订及监督验证方案的起草与协调验证文档管理兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的制药企业2020/1/17李宏业1360111924036验证组织及一般程序验证小组的职责负责验证方案的起草或审核负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施负责验证数据及结果的审核负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理常设机构批准负责对验证工作作出评价和建议负责提出再验证周期负责做出验证结论企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以便明确分工与流程2020/1/17李宏业1360111924037验证组织及一般程序提出验证项目验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的对象（验证项目）、验证范围及时间进度表验证项目一般分类厂房、设施及设备检验生产过程产品2020/1/17李宏业1360111924038验证组织及一般程序制定验证方案验证方案主要内容有：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表验证方案的制定方式由外单位提供草案，本厂会签。外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批2020/1/17李宏业1360111924039验证组织及一般程序审批验证方案书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合验证试验对GMP的遵循情况，对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要进行审查审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期2020/1/17李宏业1360111924040验证组织及一般程序组织实施验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行验证报告验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查。2020/1/17李宏业1360111924041验证组织及一般程序检查主要的验证试验是否按计划完成检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确,并有批准手续重要试验结果的记录是否完整验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作过调查，是否有适当解释并获得批准审批验证报告验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。在最终由验证总负责人批准以前，须按照GMP要求进行审查，然后出具合格证明2020/1/17李宏业1360111924042验证组织及一般程序发放验证证书根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到GMP要求，由企业领导人发放验证证书验证文件管理验证过程中的数据和分析内容均应以文件