苯妥英钠

小组成员：李荟好，周冰倩，张家慧，曹静雯，豆芳梅，于鑫淼，马晓涵，冯蕊蕊，何奕，王莎莎苯妥英钠苯妥英钠（PHT）,又名大仑丁，为二苯乙内酰脲的钠盐。它是抗癫痫的常用药物，与它化学机构相同但临床应用较少的药物还有乙苯妥英，美劳妥英等一、苯妥英钠的发现发展历程苯妥英(phenytoin)是一种全世界广泛使用的抗癫痫药物，最近在躁郁症病人的临床研究显示，和其他治疗躁郁症病人的抗痉挛药物如carbamazepine或valproate比较，苯妥英除了有抗痉挛的效果外，可能还多一个稳定情绪的作用。在2010年三月份实验生物及医学(ExperimentalBiologyandMedicine)期刊发表的研究，VeronicaMariotti及同事利用DNA微阵列技术在大鼠脑部找寻受苯妥英作用而影响的基因表达，探讨可能影响情绪稳定的分子基础。和未处理的动物比较，苯妥英治疗一个月的大鼠在下视丘多了508个不同的基因表达，在额叶皮质区多了62个基因，这些基因参与包括GABA受体、麸氨酸神经传导、神经保护、以及其他被认为和调节情绪有关的基因，有些基因和传统稳定情绪的药物如锂盐或Valproate所调节的基因是一样的。因此这研究的发现指出长期服用苯妥英可以改变参与情绪调节的基因，以及已知可以稳定情绪的基因表达，Mariotti博士说明这研究提供一个初步的结果了解苯妥英有潜力作为一个情绪稳定剂的分子作用机制，或是更广泛地，双极性躁郁症的病态生理。二.体内过程呈碱性，刺激性大，不宜肌内注射口服吸收慢而不规则在血中有85%~90%与血浆蛋白结合,主要由肝酶代谢，经肾排出。消除速度与血药浓度有关。当血药浓度为10ug/ml时，可控制癫痫发作，超过20ug/ml发生毒性反应主要药理作用：膜稳定作用，降低细胞膜兴奋性，是动作电位不易产生，从而阻止病灶高频放电向周围正常脑组织扩散。膜稳定作用机制：1.阻断电压依赖性钠通道，阻断钠离子内流，使钠离子依赖性动作电位不能形成2.选择性阻断电压依赖性钙通道，阻止钙离子内流，降低神经细胞膜兴奋性。3.抑制钙调素激酶活性，影响突触传递。通过抑制三、苯妥英钠的药理作用及机制突触前膜的磷酸化过程，使钙离子依赖性释放减弱，减少兴奋性递质的释放；通过抑制突出后膜的磷酸化过程，减弱递质与受体结合后的去极化，同时对钙离子通道的阻断，产生稳定细胞膜的作用。4.对突触传递的强直后增强（PTP）影响：PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中起易化作用。治疗浓度的PHT能选择性阻断PTP形成，阻止病灶高频放电的扩散四、临床应用1.癫痫PHT是治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药。对精神运动性发作（复杂部分发作）亦有效，但对小发作（失神性）发作无效。2.神经疼痛综合征三叉神经痛，舌咽神经痛和坐骨神经痛等。3.心律失常本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差五、不良反应*局部刺激PHT碱性较强，对胃肠道有刺激，口服易食欲减退，呕吐，腹痛等，宜饭后服用。*齿龈增生儿童发生率较高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。*神经系统反应药量过大，可导致小脑-前庭功能系统失调，表现为眼球震颤，复视，共济失调等；重者语言障碍，精神错乱甚至昏睡或昏迷等*造血系统长期服用易发生巨幼红细胞性贫血。*过敏反应皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再生障碍性贫血和肝坏死。*骨骼系统诱导肝药酶，加速维生素D代谢,长期服用导致低血钙症儿童可发生佝偻样变性，成年可出现骨软化。*其他偶见男性乳房增大，女性多毛，淋巴结肿大等。孕妇服用偶致畸胎，表现“胎儿妥因综合症”六、苯妥英钠制备的合成工艺路线合成路线一：合成路线二：对苯妥英钠的合成工艺进行了改进，即在第一步缩合反应中用无毒的维生素B1代替剧毒的NaCN，常温反应；第二步氧化反应用FeCl3代替HNO3，无腐蚀性气体放出。合成路线对比：路线一中的Nacn为剧毒物质，如果在保存或是生产当中操作不当，有可能造成NacN泄漏，导致人员中毒。反应过程中需要提供一定的热量，在第二步的氧化反应中所使用的HNO3在反应过程中会放出腐蚀性气体NO和NO2。路线二中所使用的维生素B1对人体是无毒无害的，可以放心使用，反应是在常温下进行的，避免使用加热器，造成资源的过多浪费，同时，用到的Fecl3不会产生腐蚀性气体，而污染环境。生产工艺要求：路线一在生产过程中需要对原料加热，而路线二则可在常温下进行操作存在的问题：路线一由于有剧毒的原料加入，所以存在一定的危险性，反应需要加热可造成资源的过多浪费，同时又有腐蚀性气体产生。路线二中通过实验研究，确定了第一步反应的最佳催化剂用量、温度和时间，第二步反应的操作步骤和工艺条件，计算总收率为87.3％，产品纯度为96．8％。上述改进具有操作简便、收率高、产品质量好、污染低、能耗低等优点，易于工业化，具有很好的工业化前景。七.禁忌对乙内酰脲类药有过敏史或阿斯综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滞，窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者。八.注意事项1．对乙内酰脲类中一种药过敏，对本品也过敏；2．有酶诱导作用，可对某些诊断产生干扰，如地塞米松试验，甲状腺功能试验，使血清碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、血糖浓度升高3．用药期间需检查血象，肝功能、血钙、口腔、脑电图、甲状腺功能并经常随访血药浓度，防止毒性反应；其妊娠期每月测定一次、产后每周测定一次血药浓度以确定是否需要调整剂量；4．下列情况应慎用：嗜酒，使本品的血药浓度降低；贫血，增加严重感染的危险性；心血管病(尤其老人)；糖尿病，可能升高血糖；肝肾功能损害，改变本药的代谢和排泄；甲状腺功能异常者。九.结论：苯妥英钠属于抗癫癎、抗心律失常类药，为白色粉末；无臭，味苦；有吸湿性；在空气中渐渐吸收二氧化碳分解为苯妥英。所以在保存过程中要密闭储藏。易溶于水，溶于乙醇，几不溶于乙醚和氯仿。水溶液显碱性反应，因水解而显浑浊。在治疗剂量范围内不引起镇静催眠作用，对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。苯巴比妥苯巴比妥，又名鲁米那，是苯巴比妥类中最有效的抗癫痫药。药理作用及作用机制苯巴比妥既能抑制病灶的异常放电，又能阻止异常高频放点得扩散。1.作用与突出后膜上的γ-氨基丁酸（GABA）受体，增加氯离子的电导，使膜超级化，降低膜兴奋性。2.抑制突触前膜对钙离子的摄取，减少对钙离子依赖性的神经递质（如NA，Ach和谷氨酸等）的释放。3.较高浓度也抑制电压依赖性钙离子通道。临床应用苯巴比妥临床主要用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态。对单纯部分性发作及神经运动性发作亦有效，对小发作、婴儿痉挛效果差。不良反应用药初期较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡、共济失调等，长期使用则产生耐受性。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。