,,,三唑的制备实验

1，2，4，-三唑的制备学院：化学与制药工程学院班级：应用化学姓名：学号：实验日期：2011年12月6日1，2，4，-三唑的制备一，摘要1，2，4-三唑是重要的医药、农药中间体，其制备方法主要有四种：⑴有甲酰肼与甲酰胺若反应制备，此法原料较贵，大多已过量的甲酰胺为溶剂，后处理需减压蒸除甲酰胺，操作非常复杂，若处理不好会大大降低产率；⑵由甲酸，水合肼，甲酰胺三种原料制备，此法选择原料较多，采用双管加料方式对加料速度要求严格，分俩段反应，工艺较为复杂，生产周期较长；⑶先往甲酸中通入氨气，生成甲酸铵，再滴加水合肼，此法第一步先通入氨气为倆项反应，反应条件苛刻，反映时间长，操作较为复杂；⑷由甲酰胺和水合肼制备，此法简单方便，产率较高。本文主要对方法一进行评论。二．目的与要求了解无取代三唑环的合成与应用三、实验原理１，２，４－三唑环中有两个相邻的氮原子,在合成上可以由NH2NH2来提供，通过和其他带有活性基团的化合物如甲酰胺缩合而成。甲酰胺法是目前工业上生产１，２，４－三唑常有的方法。另一类方法是通过１mol的甲酰胺和１mol甲酰胺环和而成。但用这种方法，甲酰肼尚有需要由甲酸甲酯肼来制备，路线较长，成本较前类方法为高。用肼的衍生物（如酰肼）代替肼，可用类似的方法合成取代的三唑化合物。3HCONH2+NH2NH2.H2O+2H2O+HCOOH+2NH3NNHN180℃四、［应用与发展］三唑是含有三个氮原子的杂环化合物，其药效团呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒等。含三唑的化合物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域之一。目前已有众多的含三唑的抗微生物药物用于临床，发挥着各种各样的作用。近年已有文献综述了含三唑的化合物抗真菌研究的情况［1～3］，但迄今为止国内外尚没有专门报道含三唑的药物在整个微生物领域的研发概况。4含三唑的抗病毒剂传统的核苷类衍生物具有强的抗病毒活性，主要通过与病毒细胞DNA或RNA的5′-三磷酸根相互作用，改变DNA或RNA聚合酶的活性，发挥抗病毒作用。病毒唑(ribavirin，24a)是目前用于抗病毒的含三唑的药物，是1970年合成的嘌呤核苷类衍生物。病毒唑对靶点酶的选择性较低，且容易被水解，将病毒唑磷酸化后，可以使其不易水解，增加了其抗病毒活性。如病毒唑的二磷酸酯衍生物(24b，IC50=180μmol/L)和三磷酸酯衍生物(24c，IC50=40mmol/L)，其活性强于病毒唑(IC50500mmol/L)［25］。目前对病毒唑的其它衍生物也有研究，但均无显著抗病毒活性，如其己糖醇衍生物。病毒唑的类似物25也具有强的抗病毒活性，能够显著抑制牛痘苗病毒，其EC50为0.4μmol/L，选择性指数SI750，中等强度的抑制牛痘病毒(EC50=39μmol/L，SI7.7)和剧烈的急性呼吸综合征(SARSCoV)(EC50=47μmol/L，SI2.1)［26］。用S替代O后核苷26，可增加抗病毒活性，可以减小病毒诱导的细胞病变性，且无细胞毒性［27］。苯并三唑替代三唑后的类似物27可作为一些黄病毒科的病毒核苷磷酸化酶和解旋酶抑制剂，抑制丙型肝炎病毒(HCV)、西尼罗病毒(MNV)、登革热病毒(DENV)和乙型脑炎病毒(JEV)。苯并三唑的N-烷基化可以显著增强抑制活性，选择性的抑制核苷磷酸化酶和解旋酶的活性，降低细胞毒性。甲酰胺法3HCONH2+NH2NH2.H2O+2H2O+HCOOH+2NH3NNHN180℃甲酰胺沸点：210℃水合肼的沸点118.5℃合成机理HCONH2+NH2NH2180℃HCONHNH2+2HCONH2+HCOOH+2NH3五、仪器和试剂1.仪器①带机械搅拌蒸馏装置（尾气吸收）：型号：JJ-1编号：981130电源：220V-50HZ常州国华电器有限公司②蒸馏装置2.试剂①甲酰胺：(Formamide)分析纯分子量：45.04含量：99.3%-100.2%②水合肼80%：(Hydrazinehydrate80%)分析纯分子量：50.06含量不少于80%③乙酸乙酯六、实验步骤（实验室的制备）1、1,2,4_三唑制备将22.5g（1.2mol）甲酰胺加入四颈瓶，加热至185℃，保持温度185-195℃边搅拌边滴入20.8g（0.32mol）85%的水合肼，滴加时间约为1.6h。加完后，在180℃下继续搅拌反应30min。将反应物冷却至130-140℃出料，将反应物用冰水混合物冷却静置，有大量晶体生成，即1,2,4_三唑粗产品。2、乙醇重结晶量取无水乙醇2ml加入烧杯中，加入粗产品，震荡、摇匀。用水浴加热，如没有溶解完全补加少量乙醇，直至完全溶解。置于冰水混合物中冷却静置，抽滤。得重结晶产物。七、实验记录时间操作步骤实验现象2：10安装带有温度计和机械搅拌的蒸馏冷凝装置（四口烧瓶，应带有尾气吸收装置）。2:43装填实验原料完毕2:57往四口烧瓶中加入25.5g甲酰胺，打开搅拌器、加热。有白雾在尾气吸收装置中逸出。溶液出现微黄。3:15温度到180℃时，保持温度在温度下降至170℃左右，尾气吸收185-195℃缓慢匀速滴加共水合肼处有馏分出现。4:11水合肼加入完毕，开始回流。温度在175-185℃间波动，溶液量略有减少。测馏分PH≈12。4:50关闭电炉子，将溶液倒入小烧杯中冷却至室温。有白色物质析出，一搅拌成粉红色色结晶物。5:00将结晶物减压过滤。粗称质量16.9g5:25将滤饼用乙醇2ml溶解可在热水浴中。粉红色晶体逐渐溶解。5:30冷却至室温，再次减压过滤。得到白色雪花状晶体。5:45哄干称量。产品质量为12.8g。八、实验结果与讨论1/3n(HCONH2)温度（oC）粗产品质量（g）精产品质量（g）理论产量（g）1.518510.23.622.31.71859.14.122.32.018516.912.822.32.118517.412.422.32.218517.113.122.32.418517.79.622.32.516015.511322.32.517016.214.222.32.518017.33.622.32.519022.519.122.32.818519.615.422.3对上表精产质量及理论产品质量绘制下图由上图标明显看出第九组数据明显偏低。误差分析：1，蒸馏时温度没有控制好（过高），达到1,2,4,-三唑的沸点，是目的产物蒸出。2，在粗产品抽滤过程中由于操作不规范使产品耗费。3，重结晶过程中，加乙醇过多，只是冷凝过程中产品不能完全析出。4，滴加水合肼速度过快。舍弃第九组数据绘制图表如下结论1.n(HCONH2)=.2.5molT=190oC时产率最高2.白色针状结晶。熔点120～121℃。沸点260℃（分解）。易溶于水、醇等极性溶剂，难溶于非极性溶剂。3.实验中要求严格的控温185摄氏度，因为在低于180℃时，反应几不进行，最后不会得到产品。4.加入水合肼后温度降低是因为与甲酰胺形成共沸，致使温度一直在160℃左右，这也是产率偏低的原因之一，因为反应在190℃时产率最高。5.不同反应装置，不同摩尔比，不同反应温度，滴加时间的不同，保温时间不同都会对产率有影响。6在实验中发现，有一些因素影响下，粗产品容易呈粉色和浅粉色，如一次性加入水合肼，水合肼用量过高，滴加时间过长，反应温度过高，反应时间过长都会影响产品的颜色使产率降低。这些带颜色的粗产品经活性炭脱色或重结晶，都会得到白色晶体。实验讨论和思考：1.在实验过程中要在温度达到185-195度，再滴加水合肼当温度降低，停止滴加，继续加热，保证温度在185-192度加完，反应在此为温度下才能充分反应生成产品，如果在此温度之下，加入水合肼，当温度降低，由于沸点低，会立刻气化。2.刚开始反应一段时间时，会收集到一部分冷凝液，主要成分是水合肼，因为水合肼沸点低，有部分变成水蒸气，将此冷凝液再加入四口烧瓶中反应以提高反应产率。扩大化工业生产如果该实验放大至工业生产，可以用连续生产方式。由于加入肼导致温度下降，而温度过高又会导致局部过热，副反应增加。可以在反应塔改进加热装置，可以在反应塔底部安装密集蛇形管。蛇形管中通入沸点在200℃左右的油，循环加热，可以避免局部过热。而肼则从反应塔底部输入，一则可以加长反应时间，二来可以利用肼蒸汽带动整个反应体系混合，达到搅拌效果。尾气由肼蒸汽带出，中间经过简易去杂，肼又进入下一反应器。评语和成绩:成绩：指导教师: