004第四章三维调强放疗中的放射生物学问题

-48-第四章三维调强放疗中的放射生物学问题第一节概述影响肿瘤和正常组织的辐射生物效应的因素很多，总结起来主要决定于细胞受照射损伤后的修复（repair）、再群体化（repopulation）、细胞周期的再分布（redistribution）及肿瘤内乏氧细胞的再氧合（reoxygenation）“4R”因素的相互作用。细胞受照射后产生的损伤可以是：①亚细胞水平的损伤，特别是染色体的损伤和畸变；②细胞增殖周期的延长或分裂延迟以致细胞群放射敏感性的改变；③某些细胞群丧失分裂能力；④细胞死亡及繁殖能力的丧失，导致正常组织的损伤或肿瘤组织的消退。现代放射生物学的观点认为，在照射靶组织中的正常组织，按细胞照射后上述损伤表达的时间不同，可将增殖性的组织分成两大类：照射后损伤出现早或增殖快的组织称为早或急性反应组织；若损伤在照射开始后很长时间才表达或增殖慢的组织称为晚反应组织。早反应组织包括皮肤、粘膜、小肠上皮细胞等，晚反应组织如肺、肾、脊髓、脑等组织。大部分肿瘤组织属于早反应组织，其放射生物学特点与早反应正常组织的相仿。早在1988年，Withers等就发现早反应组织和晚反应组织在分次放疗效应上的差别。用等效总剂量和分次剂量做图，显示晚反应组织的曲线比早反应组织的陡，说明晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更敏感。加大分次剂量，晚反应组织损伤加重（与晚反应组织相比，早反应组织对分次剂量的改变不太敏感）。当每分次剂量大于2Gy时，晚期并发症显著增加。对于肿瘤放射治疗，特别是对增殖率较高、效应快者，使用每次较小剂量可以取得较大的治疗比。分次剂量逐步下降，使晚反应组织的耐受剂量逐步上升，从而能够在相同的晚反应组织损害水平情况下获得较佳的肿瘤局部控制率。从这一理论可以看出，放射治疗过程中的“生物剂量”和“物理剂量”是两个不同的概念。根据国际原子能委员会（IAEA）第30号报告定义，“生物剂量”是指对生物体辐射响应程度的测量。根据Fowler公式，每次剂量越大，生物效应越大，对于晚反应组织尤为如此。第二节时间-剂量模型多年来，研究者提出了多种将物理剂量转换为生物剂量的换算模型，但只有极少数的模型具有实用价值，其中线性-二次（Linear-Quadrac，L-Q）模型是一种被最广泛应用于放射生物学研究和临床放射治疗的数学模型，它的出现对近二十多年来的放射生物理论研究和临床放疗实践产生了重大影响。L-Q模型认为放射线引起各种生物效应最基本的损伤是细胞DNA的双链断裂，而DNA分子双链断裂的辐射能量沉积方式理论上有两种可能：一是一个辐射粒子在靠近DNA双链部位的能量沉积同时造成了两条单链的断裂，断裂数N将直接与吸收剂量D（单位：Gy）成正比，即N=αD，α为比例系数（单位：Gy-1），与射线性质及被照射细胞的遗传本质相关，这类损伤不可修复，称为不可修复的损伤（α损伤）；另一种可能是，两个辐射粒子分别在DNA互补链相对不远的两个位置的能量沉积同时造成两条单链分别断裂，这种方式导致的双链断裂与吸收剂量的平方成正比，即N=βD2，β为比例系数（单位：Gy-2），这类损伤称为可修复损伤。L-Q模型又称线性二次方程或α-β方程，它可以从细胞存活曲线直接推导而得出，因此它不是一个纯粹的经验公式。L-Q模型是由Chadwick和Leenhouts于1973年提出的，是将DNA双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。根据L-Q模型，单次剂量D的效应（如细胞杀伤）可写做：-49-2DDE(4-1)等式两边除以，得2DDE（4-2）E被称为生物效应剂量，它具有剂量的大小和量纲，是指在所能给予的极低剂量率或无穷分次的无限小的分次剂量下能产生相等生物效应所需要的剂量。若分次剂量为d，采用分隔时间大于6小时的超分割照射，分次数为n，且允许亚致死损伤获得完全修复，则公式（5.2）可以改写为2ddnE（4-3）或dndE1（4-4）通常将生物效应剂量模型写为dndBED1（4-5）其中，nd为总剂量（D）；α/β比值称为分次剂量校正因子，可以查表获得。根据上述公式推导，不同分割方案的等效变换公式为11122211ddnddn（4-6）常见正常组织和肿瘤组织BED计算参数如下表4-1所示，表中给出的几种组织的参数是很有限的，有一定的不确定性，此外也有大量文献讨论具体正常组织和肿瘤组织对应的α/β比值。表4-1常见正常组织和肿瘤组织BED计算参数组织类型α/β(Gy)α(Gy-1)晚反应组织2.50.22早反应组织10-“肿瘤”组织100.40皮肤7.6-基质6.9-脑3.3-脊髓2.5-肺3.6-肺3.3±1.5肠7.9--50-肾3.4-头颈部鳞癌25-皮肤鳞癌13.4-在分次照射期间，细胞的亚致死损伤应获得完全性修复，且细胞没有增殖。目前多数α/β比值来自动物实验，人体组织的精确参数很少，临床应用应慎重，尤其对晚反应组织。适用于分次剂量1~8Gy，对于某些组织如脊髓，分次剂量低于2Gy时，照射剂量有可能估计过高。α/β比值在10~20Gy的组织等效曲线间差异较小，而在2~4Gy间曲线差异大，即对晚反应组织，公式对等效剂量估计的不准确程度上升。肿瘤组织存在多种不确定内在因素，如坏死、乏氧等均可影响α/β值。因此，临床应用L-Q模型设计非常规分割照射方案应慎重。第三节等效均匀剂量模型肿瘤放疗技术的进步，也在影响着肿瘤放射生物学的发展。早期普通外照射技术由于照射范围广，为了保证杀灭肿瘤细胞，不得已地将肿瘤靶区周围的危及器官包括到了照射野范围内，使正常组织受到较高剂量的均匀照射。从Emami等给出的正常组织耐受剂量表中可以看到，对正常组织体积的划分，仅简单的分为1/3体积、2/3体积和3/3全体积来进行描述。随着剂量-体积直方图（dose-volumehistogram，DVH）、三维适形放疗（3dimensionconformalradiotherapy，3D-CRT）和调强放疗（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）技术的广泛应用，照射精度逐步提高，肿瘤周围正常组织也得到了有效的保护和精确的评估，绝大多数情况下，正常组织受到的只是部分体积的不均匀照射。QUANTEC项目给出的正常组织耐受剂量表中，对器官受量的描述多采用VD的模式，表明受到不大于剂量D照射的器官百分体积，相比19年前Emami给出的报告，进步显而易见。为了更好地描述非均匀照射下器官受到的辐射剂量，Niemierko于1997年最早提出了“等效均匀剂量（equivalentuniformdose，EUD）”的概念，可以用EUD公式将非均匀剂量照射下肿瘤组织的剂量转化为等效的均匀照射剂量即EUD，且两者可以获得相同的肿瘤组织内细胞杀灭效果。随后，在1999年，Niemierko又将EUD的概念扩展，提出gEUD（generalEUD）使其适用于计算正常组织内的等效均匀剂量。随着对EUD概念的广泛认可，其相关研究也涵盖了肿瘤放疗的诸多方面。有文献表明，EUD与正常组织的并发症概率有着显著的相关性。另一方面，越来越多的研究着力于将其应用于IMRT计划优化过程中，在不影响靶区剂量的前提下降低并发症概率，简化计划设计流程，使计划优化过程更有针对性。针对肿瘤剂量分布的EUD建立在这样两个假设之上：①肿瘤是由大量独立的克隆细胞组成，对肿瘤克隆细胞的杀灭是随机的，其发生概率服从泊松分布，而且肿瘤是否得到控制，取决于肿瘤克隆细胞数的存活率；②另外，肿瘤靶区上的任何两个剂量分布，如果它们引起相同的放射生物学效应，使肿瘤内存活的克隆细胞数相同，则认为这两个剂量分布等效。在这两个假设的基础上，给出EUD的概念：对于任意的剂量分布，其对应的EUD是这样一个剂量（单位：Gy），当这一剂量均匀地分布在肿瘤体积上时，可以产生相同的肿瘤克隆细胞灭活数。Niemierko于1999年，对EUD的概念作出了扩展，提出了generalEUD（gEUD）的概念，使EUD可以用于描述正常组织上的非均匀剂量分布，相应的“肿瘤克隆细胞数”也就变成了构成正常组织的细胞个数。-51-EUD概念的提出，最初目的是为了提供一个规范、准确而且简便的剂量描述工具，以便能更好地描述非均匀剂量在三维空间内的分布，也可以为两个不同的非均匀剂量分布给出一种定量的对比标准，而不仅仅是用一个剂量归一点或者积分、微分形式的DVH来描述。EUD的描述公式如下：aNiaidNEUD111（4-7）为了便于利用微分DVH对某一组织的EUD进行计算，可以将4.2.1式写为如下形式：aNiaiidvEUD11（4-8）其中，N对应的是一个解剖结构内的体素数目（voxels），这一数目应该足够大，即体素应该足够小，以至于可以将每个体素受到的照射剂量视为均匀剂量；vi和di分别对应体素i的百分体积和绝对剂量；a是EUD模型中唯一的一个参数，对应着EUD所描述解剖结构的生物学特性，20,a：当EUD用来描述肿瘤靶区的等效剂量时，a取负值，a值越小，EUD值受剂量冷点的影响越大，越能避免靶区内剂量冷点的出现：对于理论上的并型结构肿瘤，即认为出现在肿瘤靶区上的任何一个剂量冷点都能导致肿瘤控制失败的肿瘤，50a；对于浸润性强的肿瘤，20a；对于对放射线中度敏感的肿瘤，5a；当EUD用来描述正常组织时，a取正值，对于串型器官（如脊髓、直肠等），20,0a，且a值越大，EUD对落在器官上的热点更敏感；对于并型器官（如肺、肝、肾等），1,0a，且a值越小，EUD对落在器官上的较大体积百分比的冷点区域更敏感；当a时，EUDa(di)接近di的最大剂量点；当a时，EUDa(di)接近di的最小剂量点；当0a时，EUDa(di)接近di的几何平均值，即NNiiadEUD11当1a时，公式3.2就变成了计算均匀剂量Dmean的数学表达式。Wu等在2002年报道了用EUD作为IMRT优化过程中的约束条件构建目标函数，并且对其性能和作用进行了评估。Wu认为，如果仅使用基于剂量或者剂量-体积的目标函数进行IMRT优化，不能充分反映肿瘤或正常组织对射线的非线性反应，特别是当肿瘤或者正常组织上的剂量为非均匀分布时尤为如此。比如，如果肿瘤内的一个体素或者很少量体素接受到一个非常低剂量的照射，这种情况在传统的IMRT优化目标函数中没有显著的体现，不会影响到优化过程，而实际上这种情况会降低肿瘤的控制概率（TCP）。换句话说，传统的基于剂量-体积约束条件（物理准则）的优化过程，关注的是实际和目标剂量的差异，而不是对肿瘤控制概率和正常组织损伤概率的影响。-52-Wu等随后在2003年，对前期工作进行了扩展，构建了同时包括EUD和物理准则约束条件的IMRT优化目标函数，利用物理准则约束条件更直观的特点，对生物准则优化得到的结果进行微调（fine-tuned），以获得最佳的IMRT计划。文章通过前列腺癌和头颈部肿瘤两组实际患者计划数据，并对比了物理准则和生物准则两种约束条件优化得到的计划差别。结论认为，用EUD生物准则作为优化条件得到的IMRT计划更好地保护了靶区周围正常组织，而肿瘤靶区覆盖情况与物理准则相似，但靶区内的均匀性有略微的下降。在此基础上再通过加入物理准则对计划进行微调，可以得到比单纯用生物准则更好的剂量分布，且优化所消耗的时间显著少于单纯使用物理准则的情况。Pinnacle3TPS（PhilipsMedicalSystems）是一种在国内外均得到广泛应用和认可的商业放射治疗计划系统，其中的调强放疗计划设计模块即采用了Wu等提出的目标函数构造方法，为用户留有接口，可以在优化过程中加入EUD作为构成目标函数的约束条件，其中，对于肿瘤靶区，可以设置最小EUD和TargetEUD以限制优化过程中肿瘤区域不要出现冷点，对应的参数a则应取负值；对于正常组织，可以设置最大EUD以限制优化