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帕金森病（Parkinson‘Disease)定义帕金森病（Parkinson’sDisease,PD)又称震颤麻痹（Paralysisagitans),是一种由于脑内黑质纹状体通路多巴胺缺乏所致，临床表现以震颤、肌强直、运动减少和姿势异常为主要特征的锥体外系（慢性、进行性、变性）性疾病。运动中枢神经系统结构1、锥体系—力量2、锥体外系—张力尾状核-壳核（新纹状体）病变：GABA（γ-氨基丁酸）减少，张力低、运动增多黑质-纹状体病变：DA（多巴胺）减少，张力高、运动减少3、前庭小脑系统—共济锥体外系统锥体外系统是运动系统的一个组成部分，包括锥体系统以外的运动神经核和运动传导束。由基底神经节(新纹状体——尾状核、壳核，旧绞状体——苍白球、黑质)和丘脑底核、红核、网状结构等组成。主要调节肌张力、肌肉的调节运动和平衡。锥体外系统损害，可出现肌张力的改变，不自主多动，如帕金森氏综合征、舞蹈症、舞蹈样手足抽动症和扭转性痉挛等。多巴胺的概述多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称「DA」。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。运动异常的分类（锥体外系）（MovementDisorders)1、运动减少帕金森病帕金森综合征2、运动增多肌张力障碍舞蹈症3、其他肝豆状核变性帕金森病（帕金森症）的分类(Parkinsonism)原发性（帕金森病），75-80%（中脑黑质细胞不明原因减少）继发性（帕金森综合征），8%左右（其它疾病局限地影响基底神经节）症状性（帕金森病叠加综合征），10-15%（疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节）遗传变性性一、原发性（帕金森病或震颤麻痹）1、按病程分型：良性型、恶性型2、按遗传分型：家族型、少年型3、按症状分型：震颤型、少动强直型、震颤或少动强直痴呆型、震颤或少动强直不伴痴呆型4、按受累肢体分型：半侧型、全身型中脑黑质细胞不明原因减少二、继发性（又称帕金森综合征）1、感染：脑炎、慢病毒和艾滋病2、药物：利血平、吩噻嗪类、丁酰苯类、α-甲基多巴、氟桂利嗪类和抗抑郁类等3、毒物：MPTP、CO、CO2、锰、汞、甲醇、乙醇、氰化物等继发性（又称帕金森综合征）4、血管性5、脑外伤：拳击6、脑肿瘤：特别是脑中线肿瘤7、中脑空洞症：交通性脑积水8、代谢性：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、基底节钙化、慢性肝脑变性其它疾病局限地影响基底神经节三、症状性（又称帕金森病叠加综合征）1、进行性核上性麻痹2、Shy-Drager综合征3、纹状体黑质变性4、关岛帕金森-痴呆-肌萎缩性侧索硬化复合征5、皮质纹状体脊髓变性（Jacob-Creutzfeldt病)6、Alzheimer病7、弥漫性Lewy体病8、Pick病9、侧萎缩症综合征10、皮质-齿状核-黑质变性11、正常脑压积水疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节四、遗传变性性1、常染色体显性路易体病2、Huntington病3、Wilson病4、Hallervorden-Spatz病（苍白球色素退性变综合征）5、橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA）和脊髓小脑黑质变性6、家族性基底节钙化7、家族性帕金森病综合征伴周围神经病变8、神经棘红细胞增多症帕金森病的病理生化改变选择性黑质多巴胺神经元丧失（50－70％）;纹状体多巴胺含量显著减少（80－99％）;与临床症状的严重程度成正比;路易氏（Lewy）小体：含大量突触核蛋白;胶质细胞增生;进行性多巴胺神经元变性和死亡。帕金森病病理诊断标准1、黑质致密带色素神经元变性、脱失伴神经胶质细胞增生2、存在Lewy体帕金森病-神经生化的不平衡黑质生成的多巴胺耗竭神经递质乙酰胆碱相对增多乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破上述两种神经递质的失平衡造成运动功能的破坏帕金森病-神经生化的失衡黑质生成的多巴胺对脊髓前角运动神经元起抑制作用神经递质乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元起兴奋作用正常多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱流行病学特征一、国外流行特点全世界人口中帕金森病患病率约0.1-0.5%二、我国PD流行特点患病率约为35-60/10万人口，*65岁以上老年人帕金森病患病率约1%，70岁以上高达5%-8%。病因学特征一、年龄因素（年龄老化）1中老年较常见的中枢神经系统变性疾病，50岁以后发病率逐渐增高。2黑质细胞定量分析—细胞变性达60%，多巴胺含量减低达80%即可出现帕金森病的临床表现。二、环境因素（环境毒素）1吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）类毒素2环境污染：杀虫剂、除草剂、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone)3工业、水源污染：空气清新剂、塑料树脂、胶、环氧聚合物树脂、油漆、汽油等等4作用在呼吸链的复合体Ⅰ（ComplexⅠ)：导致神经元死亡5不吸烟者PD发病率高(烟碱)(茶多酚预防)6感染：病毒感染，但迄今未找到是哪种病毒三、遗传因素（易感因素）1PD约有5%-20%患者具有阳性家族遗传史2PD为常染色体不全显性遗传，其外显率为60%3PD为一个多因子遗传疾病4意大利PD家系致病基因定位于第4号染色体q21-q23区域5PD患者有线粒体基因的突变：导致复合体活性下降6体内毒素代谢酶多态性造成个体对PD的遗传易感性差异7但是孪生子和种族研究结果不支持PD具有遗传性四、内源性毒素1脑内多巴胺自动氧化和氧化脱羧代谢过程2PD脑内黑质铁含量增加3解毒酶基因突变，使酶活性降低4氧自由基生成过多和清除酶活性下降：脂质过氧化反应↑5产生氧自由基6过氧化氢、6-羟多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物质--神经细胞变性、坏死小结1、上述任何一种因素都不能全面解释PD的发病2、一种解释：随着年龄的衰老，部分携带有PD遗传易感基因者，在环境污染中接触有毒物质，最终导致PD发病。3、另一种解释：伴随年龄的老化，由于长期暴露于环境中有毒物质的侵害，使部分人群体内基因发生变异，最后发展成PD*所以帕金森病的发生和发展是年龄衰老、环境污染遗传易感性共同作用的结果帕金森病的临床表现一般特点1、多见于50-60岁之间，男性女性2、临床前期可以持续10-15年，起病缓慢，逐渐加重3、气候影响运动障碍，晴天—好，阴、雨、寒冷—坏4、过度疲劳、应激、焦虑、抑郁及全身感染—加重症状5、早期症状震颤（占60-70%）、步行障碍（占12%）、肌强直（10%）、动作缓慢（10%）震颤—静止性震颤，首发症状，占65%（早期症状）—先出现肢体远端（手或脚），多由一侧上肢开始对侧上肢下肢下颌、口唇头—“搓丸样”动作（Pill-rolling)，4-6Hz/s—静止时明显，随意运动时略有减轻或暂停，情绪紧张时加重，睡眠后消失。强直（僵直）—最先出现颈前肌群受累（早期症状）—累及四肢、躯干、颈及面部肌群—“猿猴状”姿势-头前倾、躯干俯屈、双上肢屈曲、内收、拇指对掌、双下肢弯曲。—“铅管样强直”若伴有震颤者呈“齿轮样强直”—产生机制•迄今未明铅管样强直肌强直表现屈肌与伸肌张力同时增高，如关节被动运动时始终保持阻力增高。齿轮样强直如肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿。运动障碍—运动不能(akinesia)进行随意运动时，运动困难—运动减少，自发或自动的运动减少，而且运动幅度减少—运动徐缓(bradykinesia)，随意运动执行缓慢—精细动作差：书写困难，小字征(Micrographia)，生活不能自理—走路时，双上肢摆动差（早期症状）—面具脸（Maskedface):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝视—言语障碍：语音低沉，言语不畅，吐字不清，难听懂—产生机制：苍白球传出障碍-随意运动的反射性姿势调节障碍姿势反射障碍慌张步态（Festination)，起步困难，小碎步越走越快，前冲步态，转弯困难,易摔倒。屈曲体态小写征面具脸步态不稳慌张步态搓丸样震颤33其它症状植物神经功能症状：迷走神经背核受累（便秘、食欲减退和吞咽困难、皮脂腺及汗腺分泌增多、脱发和秃顶、性功能障碍、排尿障碍—尿失禁，尿频，排尿困难）感觉症状（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隐痛、肌强直所致发凉或烧灼感嗅觉减退（占75-90%）精神症状：焦虑或抑郁痴呆（占20-40%）：皮层下痴呆（记忆力障碍、智能障碍、视觉空间觉障碍）帕金森病的诊断及鉴别诊断帕金森病的临床诊断标准存在至少两个下列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头两项其中之一。没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。功能成像检查(FunctionalImaging)1.一般影像学检查（CT、MRI）：无特异性,对鉴别诊断和排除某些疾病有帮助2.生化检测:高香草酸（HVA）3.同位素核素扫描：SPECT、PET检查4.基因检测：PCR、DNA序列分析帕金森病的治疗方法“PD是一种进展性的疾病，没有药物能够阻止其最终的恶化。”“PD虽不致命，但足以毁掉你的一生。”39PD治疗选择药物治疗抗胆碱能：安坦促多巴胺释放：金刚烷胺外源性左旋多巴：美多巴、息宁多巴胺受体激动剂：泰舒达、森福罗MAO-B抑制剂：咪多吡、金思平COMT抑制剂：珂丹40外科治疗脑深部刺激术（DBS)毁损术（苍白球或丘脑）干细胞基因帕金森病-神经生化的失衡正常多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱具体药物及使用方法一、抗胆碱能药物1、适用范围多用于较年轻的患者（≤60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常具体药物及使用方法2、作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。具体药物及使用方法3、药物及用法安坦2mgbid-tid苯甲托品0.5-2mgbid开马君5-10mgtid东莨菪碱0.2-0.4mgTid从小剂量逐渐增加剂量具体药物及使用方法4、副作用（1）中枢性记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静和焦虑异动症—口面部更易发生（2）周围性口干、视力模糊—青光眼慎用、便秘、恶心、尿储留—前列腺肥大者慎用、出汗障碍、心动过缓具体药物及使用方法二、金刚烷胺1、可能的机制增加多巴胺释放抑制突触间多巴胺再摄取直接作用于DR抗胆碱作用具体药物及使用方法2、适应症对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，对震颤的疗效比抗胆碱药弱单药治疗或与LD合用均有疗效既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间具体药物及使用方法3、给药方法100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐渐加量超过上述剂量无更大的改善，且有增加副作用的可能肾功能损害者应减少剂量具体药物及使用方法4、副作用（1）中枢性精神错乱、幻觉、失眠、恶梦（2）周围性斑、踝部水肿、口干、视觉模糊具体药物及使用方法三、神经保护剂1、selegiline（思吉宁）—公认的保护剂（MAO-BI）单剂5mgBid（早、中）LD辅剂5mgQd(老年人）2、已证明VitE无保护作用；没有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效；测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、例如辅酶Q10具体药物及使用方法—多巴胺及相关制剂*一、多巴胺受体激动剂1、概论：过去的10年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上LD；与LD相比，减少了运动并发症；在早期病人中，抗帕金森作用优于安慰剂；早期病人中，抗帕金森病作用与LD相仿。*目前使用最多且最有效的PD治疗药物具体药物及使用方法—多巴胺及相关制剂2、作用机制与疗效多巴胺激动剂