028章.作用于心血管药物(一)

１第28章作用于心血管的药物（一）第1节血管扩张药一、概述血管扩张药是指离体实验时引起血管平滑肌舒张的一类药，表现为流量不变的情况下灌注压下降或需增加流量维持不变的灌注压。临床研究时，因受体内许多因素的影响，血管扩张药引起血管平滑肌舒张程度的评估，远较离体实验复杂得多。临床上应用血管扩张药的理论基础来自对严重心力衰竭患者应用硝普钠等的经验。而临床麻醉中早在50年代初就采用神经阻断药使周围血管扩张，血压下降，减少手术野出血。这是血管扩张药用于临床麻醉的先驱。近30年来，随各种床旁监测的发展，有条件对病人进行长期、安全的血流动力监测，为及时评定药物的作用，估计治疗效果及血管扩张药的临床使用提供了可靠保证。本节主要讨论血管扩张药作用机理，临床选用药物的指征及常用药物。（一）血管扩张药的作用机理1、血流量的生理特点血液在心血管系统中流动的一系列物理学问题属于血流动力学的范畴。血流动力学和一般的流体动力学一样，也遵循泊肃叶定律（Poiseuille’sLaw），即单位时间内血液的流量（Q）与血管两端的压力差（P1—P2）以及血管半径γ的4次方成正比，与血管长度l及血液的粘滞度η成反比。Q=(P1-P2)4/8l血管的长度一般改变很小，但如血管半径增加2倍，阻力就会减少16倍，如果血压保持恒定，血流量就成比例增加。这是我们应用血管扩张药的理论出发点。但由于血管是有弹性和可扩张的，而不是硬质的管道系统，血液是含有血细胞和胶体物质等多种成份的液体，不是理想的均匀的液体，因此血流动力学除与一般流体力学有共同点外，又有它自身的特点。2、血管扩张药作用机理血管扩张药近年发展很快，药物众多，除少数药物作用机理不甚清楚外，大多数药物的作用机理有以下三种方式：（1）受体依赖性血管扩张：这类药选择性与血管壁受体结合，阻断了体内神经递质对血管壁上受体的作用，从而引起血管舒张，如肾上腺素能α受体阻滞药哌唑嗪、酚妥拉明等。（2）改变离子通道特性所致血管舒张：如钙通道阻滞剂因能减少细胞内钙离子，可引起血管舒张，对肌球蛋白轻链激酶的激活有调节作用；钾通道开放剂如米诺地尔（Minoxidil）通过增加细胞膜对钾的通透性，使钾外流增加，导致细胞膜超极化，使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙外流，同时促进Na+-Ca2+交换机制使细胞内钙外流，并使细胞膜内侧面钙储池中膜结合的钙增加，从而引起血管平滑肌松弛。（3）直接舒张血管平滑肌：硝基氢氰酸盐和有机硝酸盐类通过释放一氧化氮或直接作用，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（CGMP），从而加速肌浆球蛋白轻链脱磷酸化，阻止肌浆球蛋白和肌动蛋白间的相互作用。一氧化氮是一个有效的可溶性鸟苷２酸环化酶激活剂，并且主要通过这种机制起作用。（二）血管扩张药应用的临床意义心排血量主要取决于心率、前负荷、后负荷和心肌收缩力。这些参数相互配合，互相依赖，以维持循环系统的稳定性。依据平均动脉压=心排血量×周围血管阻力，在心功能正常的心脏，应用扩血管药降低周围血管的阻力，可在心排血量很少改变的情况下使动脉压下降，达到控制性降压的目的。在衰竭的心脏，血管扩张药使周围血管扩张，阻力降低，减轻衰竭心肌泵血时的负荷，心排血量相应地增加，其结果可不发生动脉压下降，因此，就药物作用机制而言是完全一样的，但由于两者循环系统状况不同，用药的目的与要求不同，血管扩张药就发挥了不同的作用。心力衰竭重要的机制之一是左心室功能损害，常见于缺血性心脏病、原发性心肌病以及慢性压力或容量过荷，如高血压与瓣膜性心脏病变等。心力衰竭时，心肌收缩力降低，引起每搏量和心排血量降低，使重要器官和组织的血流不足和相应的静脉系统血液淤滞。与此同时，循环系统固有的代偿机制和交感神经系统张力增高、循环血流中儿茶酚胺浓度增加，以及由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的代偿作用，得以调整前、后负荷、心肌收缩力和心率，使每搏量和心排血量增加，达到新的平衡。问题是每个代偿机制有其有利的方面，但也会对心功能引起不同程度的害处。心动过速、心肌收缩力加强会造成心肌氧需要量不成比例的增加，出现心肌氧供需之间的失衡。钠和水潴留，循环容量增加，使心室的前负荷增加，虽可通过Frank-Starling机制增加心排血量，但随着舒张末期容积的增加，心室扩张、心肌耗氧增加，与此同时常伴有肺血管压力和周围静脉压的增加，从而引起呼吸困难和肺水肿。更为重要的是低心排血量病人，代偿性地增加周围血管阻力，将进一步影响心功能。随着周围血管阻力的增加，更增加了心脏血时的阻力，使每搏量和心排血量进一步减少而形成恶性循环，使病人处于固定的低心排状态和周围血管阻力不成比例的增加，如图28-1所示。此时采用血管扩张药，适当阻断代偿过程，降低心脏的排血阻抗，就可以改善整个循环动力功能。从图28-2也可以看出周围阻力对心搏量的影响。心功能正常时，心排血阻抗（后负荷）增加，心室每搏量改变甚小；中度心功能不全时，阻抗增加即引起较显著的心室每搏量降低；严重心功能不全时，心室射血阻抗轻微增加就可引起心室每搏量剧降，这表明循环机能不全。心力衰竭时，心肌收缩力实际上已经固定，此时心脏作功和心排血量主要由周围循环阻力决定。临床实践证明，心力衰竭时周围血管阻力的增加并不是一个有益的生理代偿机制。采取扩血管药治疗，可使周围血管阻力增加的心衰病人心排血量增加，而动脉压并不一定下降。同样，心力衰竭病员常并有静脉系统过度收缩，应用血管扩张药使静脉扩张，就可使心室充盈压降低，肺静脉和周围静脉压下降，从而使呼吸困难和肺水肿得到改善。图28-1（用原版图29-1）心排血量降低代偿性增加周围血管阻力以保持动脉压，然而周围血管阻力增加后阻碍左心室射血，引起心排血量进一步下降图28-2（用原版图29-2）３血管扩张药本身对心肌收缩力并无直接作用，但由于药物对前、后负荷的影响，可使心室内压和心室容量降低，从而降低心肌需氧。应用扩血管药后，倘若主动脉舒张压未发生显著的改变，由于心室内压的下降，则心肌灌注梯度（主动脉舒张压-左心室舒张压）增加，心肌有效灌注压增加，对改善心内膜下区的缺血特别有利。（三）血管扩张药的适应证临床上应用血管扩张药的主要适应证见表28-1。血管扩张药的临床应用，最早见于手术期间控制性降压，不久即用于治疗恶性高血压和高血压危象。直至1969年酚妥拉明和1972年硝普钠用于治疗心肌梗死后心功能不全和慢性顽固性心衰取得了良好的效果，才使这类药物应用不断推广。由于这些药主要作用于周围血管，一般对心肌收缩力和心率无直接影响，经静脉给药效应快且容易控制，目前在急性心梗并发心源性休克，伴有左心室舒张末期压升高和外周阻力增加的病人，采用血管扩张药已成为首选的治疗措施。此外，心脏存在机械性损害如二尖瓣、主动脉瓣返流和室间隔缺损，特别是乳头肌或室间隔梗死引起的急性二尖瓣返流或室间隔破裂引起的心内左向右分流病人，应用血管扩张药的治疗可显著改善血流动力学状态。存在急性二尖瓣返流时，由左心室排出的血液有两个去向：经主动脉瓣口排至主动脉和经二尖瓣口返回至左心房。其相关排血量取决于排血时此二口径对排血的阻力。主动脉压力越高，心室收缩时返流至左心房的血量越多，有效的心排血量就越少。因此使用血管扩张药降低主动脉内对左室射血的阻抗，使向前的心排血量增多，从而降低经二尖瓣的返流量。图28-3示急性心肌梗死伴严重的二尖瓣返流。监测肺毛细血管楔压可见到左心室收缩时，由于血液返流而出现高大的V波，波峰值可达到70mmHg，病人有肺水肿和严重的呼吸困难，常规的治疗无效。经应用硝普钠后，动静脉扩张，前向性心排血量增加，高大的V波消失，平均肺毛细血管楔压迅速回至正常，临床症状缓解，为其后的手术治疗创造了条件。同样，血管扩张药可降低急性细菌性心内膜炎引起的主动瓣关闭不全的反流量和室间隔破裂后的左至右分流量。至于先天性室间隔缺损、慢性二尖瓣返流、主动脉瓣反流、虽然该类药可产生类似的血流动力改善，但长期疗效尚难肯定。表28-1血管扩张药临床应用的适应证1、手术期间控制性降压2、缺血性心脏病（1）周围阻力增加使心肌氧耗增加的情况（2）急性心肌梗死3、高血压危象，高血压脑病和恶性高血压等需急速降压的紧急情况4、心力衰竭（1）急性和慢性难治的心衰（2）有并发症的心肌梗死，如心源性休克、急性二尖瓣返流或室间隔破裂（3）慢性瓣膜病变，引起二尖瓣或主动脉瓣返流（4）心脏手术后，特别是体外循环心内直视手术后低心排综合征（5）急性肺水肿，主要是心源性图28-3（用原版图29-3）心脏手术，特别是体外循环下心内直视手术后循环功能不全、低心排血量是常见的４并发症。自从扩血管药应用以来，特别是联合应用正性肌力药，已使治疗效果得到了提高。在二尖瓣、主动脉瓣置换、冠状动脉搭桥术或法乐氏四联症根治手术后，有一部分病人需用扩血管药治疗，取得了比较满意的效果。只要有指征，手术后应及早应用。治疗应用血管扩张药的基本指征是周围血管阻力升高和（或）心室充盈压升高。必须认识到，心功能不全病人对血管扩张药的血流动力效应与正常人不同，主要由于基础状况不同。图28-4显示药物引起静脉扩张可使正常人或充盈压未增高的病人每搏量减少，导致低血压和反射性心动过速，这在控制性降压病人中经常见到；而在充盈压升高的病人由于每搏量增加，动脉压可不变或升高，心率无明显的改变，因此，在循环功能不全的病人，若心室充盈压不高，原则上要避免使用血管扩张药，万一需要，则应同时补充血容量。图28-4（用原版图29-4）血管扩张药治疗的主要问题是引起严重的低血压，因此在用药过程中要密切监测血流动力学指标。其实，用血管扩张药治疗时，在不引起动脉压的显著下降时就可发挥良好的效果。表28-2表示药量与血流动力效应的一般规律。小剂量时心排血量增加，肺毛细血管楔压或左室充盈压降低，动脉压则很少改变；剂量中等时，进一步增加心排血量和降低充盈压，同时伴有动脉压轻度下降；大剂量时，由于显著的血管扩张，心排血量、充盈压和动脉压均下降，药物作用由有益变成有害，且常伴有代偿性心率增加。表28-2血管扩张药不同剂量对血流动力学的的作用药物剂量心排血量肺毛细血管扩张动脉压小↑↓←→中↑↑↓↓↓大↓↓↓↓↓↓个体间对血管扩张药的耐受程度有很大的差别。在应用时应遵循控制性降压的原则。治疗用药时应先用小剂量药试探，依据血流动力学效应逐渐加量，以达到理想的血流动力效应。为确保用药的安全性，必须进行多方面的监测，如连续监测动脉压、心电图和中心静脉压，观察周围循环状态、肢端温度、色泽；记录尿量、并定期测定动脉血气和pH。若能直接测定肺毛细血管楔压和心排血量则更理想，由此可计算出肺血管和周围血管阻力，对治疗有指导意义。一般认为在用血管扩张药治疗过程中应保持肺毛细血管楔压不低于15～18mmHg，中心静脉压在正常范围。血压在正常范围的病人，用药后收缩压下降一般以10mmHg为限。用药后如出现临床症状改善，指（趾）端逐渐温暖红润、尿量增加、脉搏强而有力，脉压增宽等征象，即使不测定肺毛细血管楔压和心排血量，亦可证明药物发挥了有益的治疗效果。（四）血管扩张药的分类最近几年对许多血管扩张药进行了广泛的临床研究，新药也不断出现。这些药物虽然在药理上属于不同种类，但均具有不同程度的血管扩张作用。依据药物的作用部位和机制可分类如下，见表28-3。目前，围手术期中常用的扩血管药物主要是直接松弛血管平滑肌药、钙通道阻滞药及α肾上腺素能受体阻断药，而血管紧张素转换酶抑制药卡托普利也常用于术前控制原５发性高血压。依据药物对动静脉的不同作用程度，可分成三组：（见表28-4）第一组主要扩张静脉，如硝酸酯、亚硝酸酯和咪噻芬等；第二组主要扩张小动脉，如酚妥拉明、肼苯哒嗪等；第三组对动脉和静脉具有相互平衡作用，引起动、静脉扩张，如硝普钠、哌唑嗪和巯丙脯酸等，这样的分类只不过表示不同药对动、静脉的作用有程度方面的差别，并不意味着药物单纯地引起动脉或静脉的扩张。再者，不同病人，周围循环状况不同，对血管扩张药的效应也不同；就是同一个病人，不同的治疗阶段，药物引起的血流动力作用也会有差别。因此上述的分类只是提供临床上选药的方便。表28-4是