031章麻醉期间的药物相互作用

1第31章麻醉期间的药物相互作用麻醉学从其诞生之日起一直都非常重视药物的使用，尤其是在医学科学飞速发展的今天，现代麻醉学已逐步发展成为了一门包括有临床麻醉、疼痛治疗、急救复苏和危重症监测与治疗等多项内容的综合学科，它对麻醉实施过程中的科学用药与合理用药就更为推崇和讲究，同时对每位麻醉科医师掌握药理学知识的水平和临床用药的技巧亦提出了越来越高的要求。目前，联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药方法，正日趋广泛地被临床麻醉科医师所采纳。毋庸置疑，这种用药方法在提高麻醉质量、保证病人的安全和降低医疗费用等诸多方面都发挥出了十分重要的作用；但同时麻醉期间不良药物相互作用的问题也越来越突出，给病人带来的潜在危害同样不容忽视。为此，广泛而深入地研究药物相互作用问题，充分发挥其有益的作用，避免其不良反应的发生，已成为现代麻醉学的一项重要课题。第一节概述一、药物相互作用的概念药物相互作用（druginteraction）是指同时或者先后使用两种或两种以上的药物，由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）或组织对该药物的敏感性，从而改变了该药物的药理效应和毒理效应。广义的药物相互作用除了包括药物-药物间的相互作用之外，还应包括药物与食物、内源性物质、环境或工业原料以及化学试剂等化学物质间的相互作用。由于伍用药物种类不同以及患者对药物敏感性和耐受性的明显差异，所以药物相互作用可引起完全不同的临床后果。它既可以产生有益的结局，使药物的疗效增强或毒副作用减轻，即表现为“临床所期望得到的药物相互作用”（clinicallydesireddruginteraction）；同样它也能造成有害的影响，使药物的疗效降低或毒副作用增强，即表现为“不良的药物相互作用”（adversedruginteraction）。联合用药在临床治疗中已越来越广泛地被采纳，自然也带来了不少药物相互作用问题，尤其对可能发生不良反应的相互作用，临床医师必须给予足够的重视。研究发现，约有5%住院病人的发病原因与药物的不良反应有关，且有0.5%~1%住院病人的死亡原因可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包括不良药物相互作用。一项研究曾调查过9900名病人，他们共服用了832200种药物，在所发生的3600例药物不良反应中，有234例（6.5%）与药物相互作用有关。在另一项研究中，共调查了2422表31-1药物相互作用的发生率药物种类发生率(%)0~56~1011~1516~20＞214.27.424.240.045.02名病人，其中有113人服用了可发生相互作用的药物，但只有7人（0.3%）获得了证实。尽管目前还很难预知发生药物相互作用的确切比例，但可以肯定药物相互作用的发生机率将随着用药种类的增多而呈几何级数的增加（表31-1）。二、药物相互作用的类型药物相互作用的机制非常复杂，可涉及到药剂学、药效学和药代学等不同的内容。联合用药后药物效应或毒性的改变一般可归纳为四种类型，药理学中就常据此对之加以分类。（一）相加作用两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加作用（addition）。可发生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出相同的内在活性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。作用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于NMDA受体的氯胺酮和作用于GABA受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增强，而只是两种药物同一效应的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就有发生药物中毒的危险。例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的药物合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的神经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。（二）协同作用两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同作用（synergism）。这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间；此外，作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发生协同反应。例如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用；苯二氮卓类药物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内GABAA受体-氯离子通道复合物有关，伍用时它们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而相互增加对方与受体的亲和力，表现出催眠效应的协同作用。协同作用是最为重要的药物相互作用之一。临床上可利用它来减少药物的毒性反应，并能用小剂量的药物实现所需的效应，同时亦需要注意对严重不良反应的预防。例如，应用小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易于维持稳定；而吸入全麻期间，伍用降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协同作用而引起严重的不良后果。（三）敏感化作用3一种药物虽不具有某种特殊的效应，但却能使相关组织或受体对其他药物的反应性增强，称为敏感化作用（potentiation）。例如，氟烷可使心肌对儿茶酚胺的敏感性增加，降低肾上腺素引起心律失常的阈值；应用排钾利尿药可降低机体的血钾水平，提高心脏对强心甙作用的反应性，从而增加发生洋地黄中毒的危险。此外，利血平或胍乙啶则能导致肾上腺受体发生类似去神经性的超敏现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药（如去甲肾上腺素或肾上腺素等）的升压作用明显增强。（四）拮抗作用两种药物合用时，其中一种药物能降低另一药物的效能，称为拮抗作用（antagonism）。拮抗性相互作的发生具有四种不同的机制：1．竞争性拮抗竞争性拮抗（competitiveantagonism）是指作用于同一受体或部位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。如氟马西尼（flumazenil）拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用以及去极化和非去极化肌肉松弛药间的拮抗作用等均属于这类反应。两种药物在同一受体发生的竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。2.非竞争性拮抗非竞争性拮抗（non-competitiveantagonism）是指结合于受体不同部位（位点）的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰对方在受体部位的结合。发生这种性质的拮抗反应时，拮抗剂的作用不会因增加激动剂的剂量而被减弱或逆转。例如，苯氧苄胺与肾上腺素能受体结合后，受体性质发生改变，不再接受去甲肾上腺素的激动作用。此外，作用于不同受体的药物间也可能发生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药—布托啡诺（butorphanol）可拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。3.化学性拮抗化学性拮抗（chemicalantagonism）是指对组织或受体具有激动作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应，而形成一种新的复合物，但该复合物已不再具有对组织或受体的激动作用。例如，当体内存在大量肝素时，常通过离子键结合反应，用强碱性的鱼精蛋白中和强酸性的肝素，以消除其抗凝作用。4.生理性或功能性拮抗生理性或功能性拮抗（physiological/functionalantagonism）是指药效相反的两种药物联合应用时出现的相互拮抗效应。例如，抗胆碱药可通过阻断呼吸道平滑肌上M受体的活性拮抗由β受体阻滞剂造成的支气管痉挛。尽管药理学中对这四种类型的药物相互作用都有着非常明确的定义，但在实际工作中人们对之的区分却并不那么严格，甚至有时还把它们作为同义词而混用。对此，有人曾给予过严厉的批评。诚然，按照药理学中的定义严格区分药物相互作用的不同类型，可以帮助人们更深刻地认识与了解药物相互作用，为临床合理用药确定更坚实的基础，也更有利于提高联合用药的目的性和安全性。但是临床医师根据自己在实际用药过程中的最直接体会，将药物相互作用仅理解为药效（毒性）的增强或减弱两种类型，在某些4情况下也不失为一种简洁且实用的方法。三、药物相互作用的分析方法目前，人们已设计出了各种不同的方法，用以研究由药物相互作用引起的药物效应的改变。（一）等辐射分析法等辐射分析法（isobolographicanalysis）是药理学中研究分析药物相互作用最常用且最为精确的方法（图31-1）。该方法为先分别测算出两种药物产生某种效应时各自的半数有效量（ED50），并标记在分别代表两种药物作用强度的X轴和Y轴上，再连接两个ED50值画一条直线，然后通过两药伍用后达到“半数效应”（对50%病人产生作用）时所需剂量在等辐射图上的位置便可准确地判断出它们之间相互作用的类型。如果为相加作用，两药采用各种不同的剂量组合方式达到半数效应所对应在等辐射图上各点的连线成一直线，恰与ED50连线重合。发生协同作用时，则这些点的连线不呈直线，且位于ED50连线的左下方，所以有时也称之为“超加作用”（supra-addition）。对于拮抗作用，这些点的连线也非直线，但却位于ED50连线的右上方，所以有时也称之为“次加作用”（infra-addition）。（二）分数分析法用分数分析法（fractionalanalysis）同样也能表示药物相互作用的类型，即相加作用表示为da/Da+db/Db=1；协同作用表示为da/Da+db/Db﹤1；拮抗作用则表示为da/Da+db/Db﹥1。其中Da、Db代表两种药物的ED50值，da、db则分别代表两药伍用时的实际用量。（三）概率分析法概率分析法（probitanalysis）是通过比较一种药物在与其他药物伍用后剂量-效应曲线的变化来确定药物之间相互作用的类型。四、药物反应的正常变异性与药物相互作用变异是生物学现象中普遍存在的一种规律，药物反应亦不例外。同一剂量的某种药物在不同个体间可引起程度不同的反应，有时这种个体差异甚至还会影响到药物作用的性质。例如，使用催眠剂量的巴比妥类药可促使大多数人入睡，但个别病人对此不但未有催眠效果，甚至还会出现焦躁不安和入睡困难；地西泮和吗啡也有类似的情况。这种药物反应变异性的出现势必会使药物相互作用更趋复杂，个体间的差异也更为明显。体内有多种因素可影响机体对药物的反应，故在临床联合用药时，必须权衡利弊，尤其需要注意疾病和年龄等因素的影响。有证据发现，不同个体对多数静脉麻醉药反应性的差异可高达300%~500%，尤其在罹患高血压、冠心病、糖尿病和肝肾功能损害等图31-1药物相互作用的等辐射图示法5疾病时，很容易发生不良的药物相互作用。例如，出血性休克病人对麻醉药的耐受性明显降低，咪达唑仑在脑脊液中只需达到较低的浓度就可引起催眠效应，而且他们在吸入全麻期间对β受体阻滞剂的作用非常敏感，所以在围手术期很容易发生循环功能的严重抑制，使用时必须尤为慎重。老年人由于体内各脏器生理功能的衰退，发生药物相互作用的比率较年轻人明显增加，而且一旦发生这些不良反应，造成的伤害亦会更大。近年来，病人的遗传因素对药物反应的影响备受重视。尽管目前对大多数药物作用中遗传药理学的影响尚不十分清楚，但随着人类基因组序列破译工作的完成及人们对其功能认识的加深，未来有可能根据遗传药理学来阐明药物相互作用的机制，并为药物相互作用效应提供科学的预测。此外，给药次序、途径、时间、患者的生物节律、饮食状况、季节变化和气候条件等因素也能影响到药物反应和相互作用。五、围手术期的药物相互作用围手术期联合用药现象极为普遍，尤其在麻醉期间，更多是采用联合用药。以单一药物实施麻醉在现代临床麻醉中所占的比重已越来越小，而多种药物、多种技术复合的麻醉方法，如协同诱导、静吸复合麻醉、腰麻-硬膜外联合阻滞等，几乎已成为一种“原则”。临床实践证明，这些方法能更好地平衡各种药物疗效与毒副作用之间的矛盾，扬长避短，为病人提供更为安全、充分和舒适的麻醉治疗，加