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1第8章抗生素一、教学大纲基本要求抗生素的定义、拮抗作用、抗生素的抗菌性能、抗菌机制以及一些重要抗生素的化学和医疗特性。二、本章知识要点（一）抗生素的概况早期抗生素的定义是指是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。随着抗生素研究和生产的发展，抗生素的来源已不仅仅限于微生物，也包括高等动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能方面也不仅仅限于抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫、抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也包括在抗生素这个范畴内。目前已知的天然抗生素有上万种，其中近半数为放线菌所产生。一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。拮抗作用是微生物界的普遍现象，人们正是通过对它的深入研究陆续分离得到了多种抗生素的。（二）抗生素的抗菌性能各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。抗生素的抗菌作用和一般消毒剂有所不同，抗生素是作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下特点：1、选择性作用因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓的抗菌谱。有的抗生素抗菌谱较窄，有的则较宽，这类抗生素称为广谱抗生素。2、选择性毒力抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力，这称为抗生素的选择性毒力。通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力构成感染症的化学治疗的基础。3、引起细菌的耐药性细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药性。耐药菌的出现是医学上的严重问题。目前除设法寻找新的抗耐药菌的抗生素外，在临床上应该合理使用，避免滥用，以防止耐药菌的产生。（三）新抗生素的寻找世界上寻找新抗生素的目标集中在以下几个方面：①抗肿瘤的抗生素；②抗耐药性金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和结核杆菌的抗生素；③抗绿脓杆菌和变形杆菌的抗生素；④抗小型病毒的抗生素。获得新抗生素的方法主要有：①从土壤中筛选拮抗菌以获得新的天然抗生素；②用微生物或化学的方法改造已知抗生素的化学结构获得新的抗生素。（四）一些重要抗生素的化学和医疗特性1、青霉素青霉素是青霉菌属的某些菌株产生的抗生素。青霉素疗效显著，近半个世纪来一直是临床上应用的主要2抗生素之一。（1）青霉素的化学结构青霉素是含有青霉素母核的多种化合物的总称，青霉素发酵液中至少含有5种以上的不同的天然青霉素：青霉素F、青霉素G、青霉素X、青霉素K及二氢青霉素F等。青霉素的结构通式如下：（2）青霉素的理化性质青霉素本身为一元酸，可与钾、钙、钠、镁、铝和铵等化合成盐类。青霉素盐易溶于水，游离酸易溶于醇、酮、醚、酯等一般有机溶剂，稍溶于芳香族碳氢化合物，不溶于脂肪族碳氢化合物。医药上常用钾盐和钠盐。青霉素游离酸或盐类的水溶液不稳定，极易失去抗菌效力。青霉素不耐热，一般保存在冰箱中，但青霉素盐的结晶纯品在干燥条件下可于室温保存数年。青霉素的抗菌效力与其分子中的β-内酰胺环有关，酸、碱、重金属或青霉素酶等可使这一功能基团破裂，导致青霉素失效。（3）青霉素的抗菌作用和临床应用青霉素主要抑制革兰氏阳性细菌，但对某些革兰氏阴性细菌、螺旋体及放线菌也有强大的抗菌作用，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。青霉素临床上用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒和炭疽等。青霉素中以G和X二型作用最强。G型对梅毒最有效，对葡萄球菌的作用也壁X型强。X型对淋病、脑膜炎以及肺炎则壁G型有效。2、链霉素链霉素是第一个从放线菌中获得的抗生素。链霉素亦为多成分抗生素，通常临床应用的链霉素和二氢链霉素(由链霉素人工氢化制得)是其中的两种。链霉素的分子结构分为链霉胍和链霉二糖胺两部分，后者系由链霉糖和2-甲氨基葡萄糖所构成。一般化学反应只能将链霉素分子裂解为链霉胍和链霉二糖胺，链霉糖中的醛基是链霉素抗菌效能部分，它易被半胱氨酸、维生素C、羟胺等破坏，使链霉素失效。二氢链霉素无此醛基，不受这些试剂影响，所以比较稳定，这是它的优点。链霉素为氨基环醇化合物，碱性强，且不稳定，因此一般制成盐类(盐酸盐、硫酸盐等)。链霉素的盐类十分稳定，固体干燥状态可长期保存。链霉素主要抑制革兰氏阴性细菌，特别是结核分枝杆菌。链霉素是临床上治疗各种结核病的最有效药物之一。此外，对膀胱炎、败血症等亦有良好的医疗效果。3、氨基环醇类抗生素SCH-COOHNC=CR-CONH-CH-CHC(CH3)23氨基环醇类抗生素是一类在分子中含有一个环己醇型配基，以糖苷键与氨基糖(或中性糖)相结合的化合物，曾称氨基糖苷类抗生素。前面叙述的链霉素也属于这一类。这类抗生素首先根据环己醇衍生物的结构进行分类，如链霉素归属于链霉胍衍生物类；新霉素、巴龙霉素、卡那霉素和庆大霉素等属于2—脱氧链霉胺衍生物类：（1）新霉素新霉素是一种链霉菌产生的广谱抗生素。能抑制大多数阴性细菌及阳性细菌、结核杆菌。由于新霉素口服后很少被吸收，所以临床上常用它治疗肠道疾病。新霉素不是单一的化合物，它由新霉素A,B、C分组成。（2）卡那霉素卡那霉素为卡那链霉菌产生的广谱抗生素。卡那霉素的理化性质及抗菌谱和新霉素相似。临床上用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种严重感染以及耐链霉素结核杆菌所致的各种疾病。卡那霉素制品含有A、B、C三种成分，国产的主要成分为A。（3）庆大霉素庆大霉素的化学结构和性质与卡那霉素相似。庆大霉素对绿脓杆菌及某些耐药性细菌有较强的抗菌作用，临床上用于肾盂肾炎、尿道炎、膀胱炎、盆腔炎、败血症等，均有良好疗效。4、氯霉素氯霉素分子中含有对位硝基苯基团、丙二醇及二氯乙酰胺基。氯霉素分子中存在着两个不对称碳原子，所以有4个光学异构体，其中只有左旋异构体具有抗菌能力。临床上常用人工合成的外消旋氯霉素，称为合霉素。氯霉素极稳定，其水溶液经5h煮沸也不失效。氯霉素为广谱抗生素，抑制革兰氏阴性细菌比抑制阳性细菌的效力强。氯霉素对于某些立克次氏体、大型病毒及革兰氏阴性细菌所引起的感染，如斑疹伤寒、肠伤寒、鹦武热、性病淋巴肉芽肿等均有疗效，是目前临床上治疗伤寒和斑疹伤寒是最有效的药物。5、四环素族抗生素临床上应用的四环素族抗生素主要是金霉素、土霉素和四环素，金霉素是从金色链霉菌中分离出来的，土霉素系龟裂链霉菌分泌的抗生素，四环素可由金霉素去氯获得，也可以从某些链霉菌菌株的发酵液中制取。四环素是这一族抗生素中最基本的化合物。金霉素和土霉素都是四环素的衍生物，金霉素即氯四环素，土霉素即氧四环素。四环素族均为酸碱两性化合物，本身及其盐类都是黄色或淡黄色的晶体，在干燥状态下极为稳定。除金霉素外，其他四环素族的水溶液相当稳定。四环素族的生物学性能相似，都有较广的抗菌谱，能抑制多种革兰氏阳性及阴性细菌，某些立克次氏体，大型病毒和一部分原虫。临床上多用于上述致病菌引起的各种感染。近年来，一些半合成的四环素族抗生素如甲烯土霉素、强力霉素也在临床上得到应用，并收到较好效果。6、红霉素红霉素是从红链霉菌中获得的一种碱性抗生素。红霉素的分子结构中含有一个母核——大环内酯。具有大环内酯的抗生素还有碳霉素、竹桃霉素和麦迪霉素等，总称大环内酯抗生素。红霉素的抗菌谱类似青霉素G，但比青霉素广。它对革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体性病淋巴肉芽肿病毒、阿米巴、阴道滴虫都有抑制作用。临床上主要用它治疗耐药性金黄色葡萄球菌所引起的各种严重感4染，如肺炎、败血症等。7、多肽类抗生素多肽类抗生素很多都是细菌产生的，在它们的结构中，含有环状多肽链，临床上应用的有杆菌肽、短杆菌陬和多粘菌素等。（1）杆菌肽杆菌肽是地衣芽孢杆菌产生的抗生素。它主要抑制革兰氏阳性细菌，抗菌谱与青霉素相似，但对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有良好作用。杆菌肽的抗菌作用与它抑制细菌细胞壁的合成有关，由于杆菌肽毒性较大，临床应用受到限制。目前主要用于治疗皮肤和伤口感染，以及耐药性球菌引起的各种严重感染如败血症、肺炎和心内膜炎。（2）短杆菌肽S短杆菌肽S是从短芽孢杆菌的培养液中获得的，对革兰氏阳性细菌有强大的抑制作用，但因有溶血现象，故不能供注射使用。在临床上局部用于治疗及预防化脓性病症。（3）多粘菌素E多粘菌素E为多粘芽孢杆菌所产生，它对革兰氏阴性细菌，特别是绿脓杆菌有强大的杀菌作用。临床应用的多粘菌素E是它的硫酸盐，经化学分析证明，多粘菌素E含有3种氨基酸、两种脂肪酸。8、创新霉素创新霉素是我国首创的抗生素。创新霉素体抗菌试验表明，它主要对大肠杆菌和痢疾杆菌等有较强的抑制作用，临床上用于大肠杆菌弓起的败血症、阴囊炎、泌尿系统感染、婴儿腹泻等，有较显著的疗效。9、利福霉素类抗生素利福霉素是一种多组分的抗生素。目前的临床使用的有利福霉素SV、利福霉素B二乙胺和利福平3种。利福霉素SV为橙黄色结晶；其钠盐为红橙色结晶；利福霉素B的钠盐为橙黄色结晶，易溶于水。利福平是一个半合成的利福霉素，是3—甲酰—利福霉素SV和1—甲基—4—氨基哌嗪反应生成的N，N，双取代的腙化合物。利福平是一种砖红色结晶性粉末，利福平对热相当稳定，100℃能保持其活性。利福霉素族抗生素为广谱抗生素，对革兰氏阳性和阴性细菌以及结核分枝杆菌均有明显的抗菌作用，其中尤以利福平的作用最为显著，加上利福平可供口服，因此在临床上逐渐取代了前面两种利福霉素。近年来发现利福平对麻风杆菌也有抑菌作用。试验性治疗表明它对麻风病有一定的疗效。新近发展起来的利福喷丁或称环戊哌嗪利福霉素，它的抗结核杆菌的作用比利福平强10倍，毒性低，并且具有长效作用。这类抗生素在临床上主要用于治疗结核病以及麻风病，对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等感染也有明显疗效。利福霉素族的作用机制是抑制细菌RNA聚合酶的活性，妨碍转录的起始。(10)灰黄霉素灰黄霉素是具有抗真菌性能的抗生素，在临床上应用的还有制霉菌素和曲古霉素等。黄霉素主要抑制皮肤癣菌，小芽孢癣菌和毛发癣菌。临床上多用于头癣、体股癣等。此外农业上用来防治多种霉菌引起的病害。（11）制霉菌素制霉菌素、曲古霉素和两性霉素B(商品名fungizon)等都属于多烯大环内酯类或称多烯类的抗真菌抗生素。多烯大环内酯类是主要的具有抗真菌性能的抗生素，其他则统称为非多烯结构的抗真菌抗生素，如灰黄霉素等。5多烯大环内酯类抗生素的结构特点是在分子中既有经内酯化作用而闭合的大碳环，又有一系列的共轭双键。正因为它们有一系列的共轭双键，所以与大环内酯类抗生素相比有不同的生物学性质。临床上使用的制霉菌素，其主要成分为制霉菌素A1，泛称制霉菌素。制霉菌素能抑制多种致病真菌的生长。制霉菌素为局部最常用的多烯抗生素，主要用于治疗假丝菌的感染，特别是用于抗阴道假丝菌的感染，口服可减少肠道霉菌和酵母菌．的数量。肺部感染可采用雾化吸人。至今尚未发现抗药的霉菌和酵母菌。此外制霉菌素是有效的杀阿米巴抗生素，与四环素合用收效更大。在农业上制霉菌素用于真菌性植物病害及蔬菜霜霉病的防治均有效果，也用于家畜病害的治疗及食品防腐。（三）抗肿瘤抗生素的探索近年来，由于抗生素在疾病医治方面取得卓越效果，试验抗生素的抗癌性能和寻找抑制肿瘤的抗生素成为抗生素研究工作的一个重要的新方向。一些动物试验报告指出，金霉素和土霉素能抑制移植肿瘤的生长，金霉素能使子宫颈癌萎缩。文献中记载具有抗癌效能的抗生素逐年增多，其中大部分都是放线菌属中分离出来的，如自力霉素、放线菌素K和争光霉素等。肿瘤是蛋白质异常合成和细胞恶性增生的结果，现在有趋势认为核酸分子的改变是细胞癌变最关键的原始环节，抗肿瘤抗生素的作用机理可能与它干扰癌变细胞的蛋白质和核酸的异常代谢有关。抗肿瘤抗生素均具有相当毒性，对骨髓的毒性尤强，治疗效果远非理想，目前只作为综合措施中的一种治疗手段。1、自力霉素自力霉素与国外报